Лекарственная волчанка встречается примерно в 10 раз реже, чем cистемная красная волчанка (СКВ). В последнее время список препаратов, способных вызвать волчаночный синдром, значительно расширился. К ним относятся в первую очередь антигипертензивные (гидралазин, метилдопа); антиаритмические (новокаинамид); противосудорожные (дифенин, гидантоин) и другие средства: изониазид, аминазин, метилтиоурацил, оксодолин (хлорталидон), диуретин, D-пеницилламин, сульфаниламиды, пенициллин, тетрациклин, оральные контрацептивы.
Мы наблюдали тяжелый нефротический синдром с развитием полисистемной СКВ, потребовавшей многолетнего лечения кортикостероидами, после введения больному билитраста. Поэтому следует тщательно собирать анамнез перед назначением лечения.
Механизм развития лекарственной волчанки может быть обусловлен изменением иммунного статуса или аллергической реакцией. Положительный антинуклеарный фактор выявляют при лекарственной волчанке, вызванной препаратами первых трех групп, перечисленных выше. Частота обнаружения антинуклеарного фактора при лекарственной волчанке выше, чем при истинной СКВ. Гидралазин и новокаинамид особенно способны индуцировать появление в крови антинуклеарных, антилимфоцитарных, антиэритроцитарных антител. Сами по себе эти антитела безвредны и исчезают при прекращении приема препарата.
Иногда они персистируют в крови несколько месяцев, не вызывая никаких клинических симптомов. При развитии. аутоиммунного процесса у небольшого процента больных, имеющих генетическую предрасположенность, развивается волчаночный синдром. В клинической картине преобладают полисерозит, легочная симптоматика. Наблюдаются кожный синдром, лимфаденопатия, гепатомегалия, полиартрит. В крови — гипергаммаглобулинемия, лейкопения, антинуклеарный фактор, LE-клетки; тест на антитела к нативной ДНК обычно отрицательный, уровень комплемента нормальный.
Могут выявляться антитела к односпиральной ДНК, антитела к ядерному гистону. Отсутствие комплементфиксирующих антител отчасти объясняет редкость вовлечения в процесс почек. Хотя поражение почек и ЦНС наблюдается редко, однако может развиться при длительном и настойчивом применении перечисленных выше препаратов. Иногда все нарушения исчезают вскоре после отмены препарата, вызвавшего болезнь, но в ряде случаев приходится назначать кортикостероиды, порой достаточно длительно. Описаны на фоне применения гидралазина тяжелые случаи волчанки с тампонадой сердца вследствие перикардита, потребовавшего лечения в течение многих лет.
Несмотря на то что cистемная красная волчанка интенсивно изучается в течение последних 30 лет, лечение больных остается сложной задачей. Терапевтические средства в основном направлены на подавление отдельных проявлений болезни, поскольку этиологический фактор по-прежнему неизвестен. Разработка методов лечения затруднена в связи с вариабельностью течения болезни, склонностью некоторых ее форм к длительным, спонтанным ремиссиям, наличием форм злокачественного, быстропрогрессирующего, иногда молниеносного течения.
В начале заболевания иногда трудно предсказать его исход, и только большой клинический опыт, наблюдение значительного числа больных позволяют определить некоторые прогностические признаки, выбрать правильный метод лечения, чтобы не только помочь больному, но и не нанести ему вреда так называемой агрессивной терапией, К сожалению, все применяемые при СКВ препараты оказывают то или иное побочное действие, причем чем сильнее препарат, тем больше опасность такого действия. Этим еще более подчеркивается важность определения активности болезни, тяжести состояния больного, поражения жизненно важных органов и систем.
Основными препаратами для лечения больных СКВ остаются кортикостероиды, цитостатические иммунодепрессанты (азатиоприн, циклофосфамид, хлорамбуцил), а также 4-аминохинолиновые производные (плаквенил, делагил). В последнее время получили признание методы так называемого механического очищения крови: плазмообмен, лимфаферез, иммуносорбция. В нашей стране чаще применяют гемосорбцию — фильтрацию крови через активированный уголь. В качестве дополнительного средства используют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
При лечении больных cистемной красной волчанкой необходимы индивидуальный подход в выборе терапии (поскольку вариантов болезни так много, что можно говорить о своеобразном течении СКВ у каждого больного и индивидуальном ответе на лечение) и налаживание контакта с больными, так как лечить их надо в течение всей жизни, определяя после подавления острой фазы в стационаре комплекс реабилитационных мероприятий, а затем комплекс мер профилактики обострении и прогрессирования болезни.
Необходимо обучить (воспитать) больного, убедить его в необходимости длительного лечения, соблюдения рекомендованных правил лечения и поведения, научить распознавать как можно раньше признаки побочных действий лекарств или обострения болезни. При хорошем контакте с больным, полном доверии и взаимопонимании решаются многие вопросы психогигиены, нередко возникающие у больных СКВ, как и у всех длительно болеющих.
Многолетние наблюдения показали, что кортикостероиды остаются препаратами первого ряда при остром и подостром течении cистемной красной волчанки с тяжелыми висцеральными проявлениями. Однако большое число осложнений при использовании кортикостероидов требует строгого обоснования их применения, которое включает не только достоверность диагноза, но и точное определение характера висцеральной патологии. Абсолютным показанием к назначению кортикостероидов служит поражение ЦНС и почек.
При тяжелой органной патологии ежедневная доза кортикостероидов должна быть не менее 1 мг/кг массы тела с очень постепенным переходом к поддерживающей дозе. Анализ наших данных, полученных при лечении более чем 600 больных СКВ с достоверно установленным диагнозом, наблюдавшихся в Институте ревматологии РАМН от 3 до 20 лет, показал, что 35% больных получали ежедневную дозу преднизолона не менее 1 мг/кг. Если доза была меньше указанной, проводилась сочетанная терапия с цитостатическими иммунодепрессантами.
Большинство больных получали кортикостероиды в поддерживающих дозах непрерывно более 10 лет. Больные с люпус-нефритом или волчанкой ЦНС получали ежедневно по 50—80 мг преднизолона (или эквивалентно другого кортикостероидного препарата) в течение 1—2 мес с постепенным снижением на протяжении года этой дозы до поддерживающей (10—7,5 мг), которую большинство больных принимали в течение 5—20 лет.
Наши наблюдения показали, что у ряда больных с кожносуставным синдромом без тяжелых висцеральных проявлений к хинолиновым препаратам и НПВП приходилось добавлять кортикостероиды в дозе 0,5 мг/(кг•сут) и проводить длительное поддерживающее лечение (5—10 мг в день) из-за упорного распространения кожного процесса, частых обострении артрита, экссудативного полисерозита, миокардита, которые наступали при попытке отменить даже такую поддерживающую дозу, как 5 мг препарата в день.
Хотя оценка эффективности кортикостероидов при СКВ никогда не проводилась в контролируемых испытаниях в сравнении с плацебо, тем не менее всеми ревматологами признается их высокая эффективность при тяжелой органной патологии. Так, L. Wagner и J. Fries в 1978 г. опубликовали данные 200 ревматологов и нефрологов США, наблюдавших 1900 больных cистемной красной волчанкой. При активном нефрите у 90% больных ежедневная доза кортикостероидов была не менее 1 мг/кг. При поражении ЦНС все больные получали кортикостероиды в дозе не менее 1 мг/кг в день.
Авторы подчеркивают необходимость длительного лечения тяжелобольных СКВ, постепенного снижения дозы, что согласуется и с данными нашего многолетнего наблюдения. Так, общепринятой является тактика перехода от 60 мг преднизолона в день к ежедневной дозе 35 мг в течение 3 мес, а к 15 мг — лишь еще через 6 мес. По существу на протяжении многих лет дозу препарата (как первоначальную, так и поддерживающую) подбирали эмпирически.
Установлены, конечно, определенные положения о дозах в соответствии со степенью активности болезни и определенной висцеральной патологией. У большинства больных отмечается улучшение при применении адекватной терапии. Совершенно очевидно, что в некоторых случаях улучшение отмечается лишь при ежедневной дозе преднизолона 120 мг в течение нескольких недель, в других случаях — более 200 мг в день.
В последние годы появились сообщения об эффективном внутривенном применении сверхвысоких доз метилпреднизолона (1000 мг/сут) в течение короткого периода (3—5 дней). Такие ударные дозы метилпреднизолона (пульс-терапия) вначале применяли только при реанимации и отторжении почечного трансплантата. В 1975 г. нам пришлось применить внутривенно ударные дозы преднизолона (1500—800 мг в день) в течение 14 дней у больной СКВ хронического течения в связи с обострением болезни, развившимся после кесарева сечения. Обострение сопровождалось надпочечниковой недостаточностью и падением АД, которое удалось стабилизировать только с помощью пульс-терапии с последующим пероральным применением препарата по 40 мг в день в течение 1 мес.
О пульс-терапии у больных с люпус-нефритом одними из первых сообщили Е. Cathcart и соавт. в 1976 г., применившие внутривенно по 1000 мг метилпреднизолона в течение 3 дней у 7 больных и отметившие улучшение функции почек, снижение уровня сывороточного креатинина, уменьшение протеинурии.
В последующем появились сообщения ряда авторов, касающиеся в основном применения пульс-терапии при люпус-нефрите. По мнению всех авторов, сверхвысокие дозы метилпреднизолона при внутривенном кратковременном введении быстро улучшают функцию почки при люпус-нефрите в случаях с недавно развившейся почечной недостаточностью. Пульс-терапию стали применять и у других больных cистемной красной волчанкой без поражения почек, но в период кризовых состояний, когда вся предшествующая терапия была неэффективной.
К настоящему времени в Институте ревматологии РАМН имеется опыт внутривенного применения 6-метилпреднизолона у 120 больных СКВ, из них большинство с активным люпус-нефритом. Ближайшие хорошие результаты были у 87% больных. Анализ отдаленных результатов через 18—60 мес показал, что в дальнейшем сохраняется ремиссия у 70% больных, из них у 28% отмечено полное исчезновение признаков нефрита.
Механизм действия ударных доз метилпреднизолона при внутривенном введении еще полностью не раскрыт, но имеющиеся данные свидетельствуют о значительном иммуносупрессивном действии уже в первые сутки. Короткий курс внутривенного введения метилпреднизолона вызывает значительное и длительное снижение уровня IgG в сыворотке крови из-за усиления катаболизма и уменьшения его синтеза.
Полагают, что ударные дозы метилпреднизолона приостанавливают образование иммунных комплексов и вызывают изменение их массы путем вмешательства в синтез антител к ДНК, что в свою очередь ведет к перераспределению отложения иммунных комплексов и выходу их из субэндотелиальных слоев базальной мембраны. Не исключено и блокирование повреждающего действия лимфотоксинов.
С учетом способности пульс-терапии быстро приостановить аутоиммунный процесс на определенный срок следует пересмотреть положение о применении этого метода лишь в период, когда уже не помогает другая терапия. В настоящее время выделена определенная категория больных (молодой возраст, быстропрогрессирующий люпус-нефрит, высокая иммунологическая активность), у которых этот вид терапии должен быть использован в начале заболевания, поскольку при раннем подавлении активности болезни, возможно, в дальнейшем и не понадобится длительная терапия большими дозами кортикостероидов, чреватая тяжелыми осложнениями.
Большое число осложнений кортикостероидной терапии при длительном применении, особенно таких, как спондилопатия и аваскулярные некрозы, вынудило искать дополнительные методы лечения, пути уменьшения доз и курса лечения кортикостероидами.
Чаще всего при СКВ применяют азатиоприн, циклофосфан (циклофосфамид) и хлорбутин (хлорамбуцил, лейкеран). В отличие от кортикостероидов для оценки эффективности этих препаратов проведено довольно много контролируемых испытаний, однако единого мнения об их эффективности нет. Противоречия в оценке эффективности этих препаратов объясняются отчасти разнородностью групп больных, включенных в испытание. К тому же потенциальная опасность тяжелых осложнений требует осторожности при их использовании.
Тем не менее многолетнее наблюдение позволило разработать определенные показания к применению этих препаратов. Показаниями к включению их в комплексное лечение больных cистемной красной волчанкой являются: 1) активный волчаночный нефрит; 2) высокая общая активность болезни и резистентность к кортикостероидам или появление побочных реакций этих препаратов уже на первых этапах лечения (особенно явлений гиперкортицизма у подростков, развивающихся уже при небольших дозах преднизолона); 3) необходимость уменьшить поддерживающую дозу преднизолона, если она превышает 15—20 мг/сут.
Существуют различные схемы комбинированного лечения: азатиоприн и циклофосфамид внутрь в среднем в дозе 2—2,5 мг/ (кг•сут), хлорбутин по 0,2—0,4 мг/(кг•сут) в сочетании с низкими (25 мг) и средними (40 мг) дозами преднизолона. В последние годы стали применять одновременно несколько цитостатиков: азатиоприн + циклофосфамид (1 мг/кг в день внутрь) в сочетании с низкими дозами преднизолона; комбинация азатиоприна внутрь с внутривенным введением циклофосфана (по 1000 мг на 1 м 3 поверхности тела каждые 3 мес). При таком комбинированном лечении отмечено замедление прогрессирования люпус-нефрита.
В последние годы предложены методы только внутривенного введения циклофосфана (по 1000 мг на 1 м 3 поверхности тела 1 раз в месяц в первые полгода, затем по 1000 мг на 1 м 3 поверхности тела каждые 3 мес в течение 1,5 лет) на фоне низких доз преднизолона.
Сравнение эффективности азатиоприна и циклофосфамида в контролируемых испытаниях двойным слепым методом показало, что циклофосфамид более эффективен в снижении протеинурии, уменьшении изменений мочевого осадка, синтеза антител к ДНК. В нашем сравнительном изучении (двойной слепой метод) трех препаратов — азатиоприна, циклофосфамида и хлорамбуцила — было отмечено, что хлорамбуцил близок по действию на «почечные» показатели циклофосфамиду. Выявлено также отчетливое действие хлорамбуцила на суставной синдром, в то время как азатиоприн оказался наиболее эффективным при диффузном поражении кожи.
Эффективность цитостатиков при СКВ подтверждается фактом подавления выраженной иммунологической активности. J. Hayslett и соавт. (1979) отметили значительное уменьшение воспалительных явлений в биоптате почки у 7 больных с тяжелым диффузным пролиферативным нефритом. При сочетанием лечении кортикостероидами и азатиоприном С. К. Соловьев и соавт. (1981) обнаружили изменение состава депозитов в дермоэпидермальном соединении при динамическом иммунофлюоресцентном исследовании биоптата кожи: под влиянием цитостатиков у больных активным люпус-нефритом исчезло свечение IgG.
Введение в комплекс лечения цитостатиков позволяет подавить активность болезни при меньших дозах кортикостероидов у больных с высокой активностью СКВ. Увеличилась и выживаемость больных люпус-нефритом. По данным И. Е. Тареевой и Т. Н. Янушкевич (1985), 10-летняя выживаемость наблюдается у 76% больных при комбинированном лечении и у 58% больных, леченных одним преднизолоном.
При индивидуальном подборе доз, регулярном наблюдении можно значительно снизить число побочных реакций и осложнений. Такие грозные осложнения, как злокачественные опухоли типа ретикулосарком, лимфом, лейкозы, геморрагический цистит и карцинома мочевого пузыря, чрезвычайно редки. Из 200 больных, получивших цитостатики в Институте ревматологии РАМН и наблюдавшихся от 5 до 15 лет, у одного больного отмечено развитие ретикулосаркомы желудка, что не превышает частоту появления опухолей у больных с аутоиммунными заболеваниями, не леченных цитостатиками.
Постоянный комитет Европейской антиревматической лиги, изучивший результаты применения цитостатических иммунодепрессантов у 1375 больных с различными аутоиммунными заболеваниями, не зарегистрировал пока большей частоты появления у них злокачественных новообразований по сравнению с группой, в которой не применялись эти препараты. Агранулоцитоз нами наблюдался у двух больных. Он купировался увеличением дозы кортикостероидов. Присоединение вторичной инфекции, в том числе вирусной (herpeszoster), встречалось не чаще, чем в группе леченных только преднизолоном.
Тем не менее с учетом возможности осложнений цитостатической терапии необходимы строгое обоснование применения этих сильнодействующих препаратов, тщательное наблюдение за больными, обследование их каждую неделю с момента назначения лечения. Оценка отдаленных результатов показывает, что при соблюдении методики лечения число осложнений невелико, не отмечается и вредного воздействия терапии на последующее поколение. По нашим данным, 15 детей, родившихся у больных cистемной красной волчанкой, леченных цитостатиками, здоровые (срок наблюдения за ними более 12 лет).
В связи с отсутствием совершенных методов лечения больных СКВ продолжаются поиски новых средств, позволяющих оказать помощь больным, у которых общепринятые методики не дают благоприятного результата.
Применение плазмафереза и гемосорбции основано на возможности удаления из крови биологически активных веществ: медиаторов воспаления, циркулирующих иммунных комплексов, криопреципитинов, различных антител и др. Полагают, что механическое очищение помогает на некоторое время разгрузить систему мононуклеаров, стимулируя таким образом эндогенный фагоцитоз новых комплексов, что в итоге уменьшает степень органных повреждений.
Не исключено, что при гемосорбции происходит не просто связывание сывороточных иммуноглобулинов, но и изменение их состава, что ведет к уменьшению массы иммунных комплексов и облегчает процесс их удаления из кровяного русла. Возможно, при прохождении крови через сорбент иммунные комплексы меняют свой заряд, что объясняет выраженное улучшение, наблюдаемое у больных с поражениями почек даже при неизменном уровне иммунных комплексов в крови. Известно, что лишь положительно заряженные иммунные комплексы способны осаждаться на базальной мембране клубочков почки.
Обобщение опыта использования плазмафереза и гемосорбции показывает целесообразность включения этих методов в комплексное лечение больных СКВ с торпидным течением болезни и резистентностью к предшествующей терапии. Под влиянием процедур (3—8 на курс лечения) отмечается значительное улучшение общего самочувствия больных (нередко не коррелирующее со снижением уровня циркулирующих иммунных комплексов и антител к ДНК), уменьшение признаков активности болезни, в том числе нефрита с сохранением функции почек, исчезновение выраженных кожных изменений и отчетливое ускорение заживления трофических язв конечностей. Как плазмаферез, так и гемосорбции проводят на фоне приема кортикостероидов и цитостатиков.
Хотя еще и нет достаточных данных, полученных в контрольных исследованиях и при определении выживаемости больных, леченных с использованием плазмафереза или гемосорбции, применение этих методов открывает новые возможности снижения высокой активности болезни и предупреждения ее прогрессирования в результате воздействия на иммунопатологический процесс.
Из других методов так называемой агрессивной терапии, применяемых при тяжелых формах cистемной красной волчанки, следует упомянуть о локальном рентгеновском облучении над и поддиафрагмальных лимфатических узлов (на курс до 4000 рад). Это позволяет уменьшить чрезвычайно высокую активность болезни, что не достижимо при использовании других методов лечения. Этот метод находится в стадии разработки.
Иммуномодулирующие препараты — левамизол, френтизол — не получили широкого применения при СКВ, хотя имеются отдельные сообщения об эффекте, получаемом при включении этих препаратов в терапию кортикостероидами и цитостатиками при рефракторных к обычным методам лечения формах болезни или при присоединении вторичной инфекции. Большинство авторов сообщают о большом числе серьезных осложнений почти у 50% больных, леченных левамизолом. При более чем 20-летнем наблюдении больных СКВ мы использовали левамизол в единичных случаях и всегда отмечали серьезные осложнения. В контролируемом испытании левамизола при cистемной красной волчанке не выявлено его эффективности. Видимо, целесообразно присоединение левамизола при выраженной бактериальной инфекции.
Аминохинолиновые производные и нестероидные противовоспалительные средства служат основными препаратами в лечении больных СКВ без тяжелых висцеральных проявлений и в период снижения доз кортикостероидов и цитостатиков для поддержания ремиссии. Наше многолетнее наблюдение показало, что риск развития офтальмологических осложнений значительно преувеличен. Это подчеркнуто и J. Famaey (1982), отмечающего, что осложнения развиваются лишь при дозе, значительно превышающей оптимальную суточную. В то же время длительное применение этих препаратов в комплексном лечении больных СКВ весьма эффективно.
Из аминохинолиновых препаратов обычно используют делагил (0,25—0,5 г/сут) и плаквенил (0,2—0,4 г/сут). Из нестероидных противовоспалительных препаратов чаще применяют индометацин в качестве дополнительного препарата при стойких артритах, бурситах, полимиалгиях, а также вольтарен, ортофен.
Причиной снижения летальности при острых тяжелых поражениях ЦНС и почек явилось применение кортикостероидов в больших дозах. В настоящее время многие исследователи полагают, что острая психоневрологическая симптоматика (поперечный миелит, острый психоз, выраженная очаговая неврологическая симптоматика, statusepilepticus) является показанием к назначению кортикостероидов в дозах 60—100 мг/сут. При вялотекущих церебральных расстройствах высокие дозы кортикостероидов (более 60 мг/сут) вряд ли целесообразны. Многие авторы единодушно отмечают, что кортикостероиды лежат в основе лечения больных с психоневрологической симптоматикой.
В случаях, когда нейропсихические расстройства возникают на фоне приема кортикостероидов и трудно установить, вызваны ли они преднизолоном или активной cистемной красной волчанки, повышение дозы преднизолона более безопасно, чем ее снижение. Если при повышении дозы нарастает психоневрологическая симптоматика, доза всегда может быть уменьшена. Из цитостатиков наиболее эффективен циклофосфамид, особенно внутривенное его введение в виде пульс-терапии. Нередко при остром психозе наряду с преднизолоном приходится применять нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты для купирования психоза.
При назначении противосудорожных средств важно помнить, что антиконвульсанты ускоряют метаболизм кортикостероидов, что может потребовать увеличения дозы последних. При хорее не доказана эффективность преднизолона, известны случаи спонтанного ее купирования. В последнее время для лечения хореи стали применять антикоагулянты. В наиболее тяжелых ситуациях, связанных с поражением ЦНС, проводят пульс-терапию и плазмаферез.
Эффективна также массивная внутривенная терапия метилпреднизолоном (по 500 мт ежедневно в течение 4 дней) при цереброваскулите с начальными признаками комы. Однако известно о трех случаях появления признаков поражения нервной системы после пульс-терапии у больных с ранее интактной ЦНС. Причиной такого осложнения могут быть резкое водно-электролитное нарушение в ЦНС, нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера, выведения иммунных комплексов через ретикулоэндотелиальную систему.
С улучшением прогноза СКВ в целом на фоне адекватного лечения снизилась и летальность при поражении ЦНС. Тем не менее разработка адекватных лечебных и реабилитационных мероприятий при поражении ЦНС нуждается в продолжении исследований в этой области.
Кортикостероиды и цитостатики в различных схемах и комбинациях остаются и сейчас основой лечения волчаночного нефрита.
Многолетний опыт двух центров (Институт ревматологии РАМН, ММА им. И. М. Сеченова) позволил разработать тактику лечения больных волчаночным нефритом в зависимости от активности и клинической формы нефрита.
При быстропрогрессирующем гломерулонефрите, когда наблюдаются бурный нефротический синдром, высокая гипертензия и почечная недостаточность уже на ранней стадии болезни, могут избирательно использоваться следующие схемы:
1) пульс-терапия метилпреднизолоном + циклофосфаном ежемесячно 3—6 раз, в промежутках — преднизолон 40 мг в день со снижением дозы к 6-му месяцу до 30—20 мг/сут и в следующие 6 мес — до поддерживающей дозы 5—10 мг/сут, которую следует принимать в течение 2—3 лет, а иногда пожизненно. Поддерживающая терапия обязательна при использовании любой из схем лечения, проводимого в стационаре, и обычно включает, помимо кортикостероидов и цитостатиков, аминохинолиновые препараты (1—2 таблетки в день плаквенила или делагила), гипотензивные, мочегонные средства, ангиопротекторы, дезагреганты, которые следует принимать в течение 6—12 мес (при необходимости курсы повторяют);
2) преднизолон 50—60 мг/сут + циклофосфамид 100— 150 мг/сут в течение 2 мес в сочетании с гепарином по 5000 ЕД 4 раза в сутки в течение 3—4 нед и курантилом 600—700 мг в день. Затем суточные дозы преднизолона снижают до 40—30 мг, циклофосфамида до 100—50 мг и проводят лечение еще 2—3 мес, после чего назначают поддерживающую терапию в дозах, указанных выше (см. пункт 1).
Обе схемы лечения следует проводить на фоне плазмафереза или гемосорбции (назначаемых один раз в 2—3 нед, всего 6—8 процедур), гипотензивных и диуретических средств. При упорных отеках, можно прибегнуть к ультрафильтрации плазмы, в случае нарастания почечной недостаточности целесообразны 1—2 курса гемодиализа.
При нефротическом синдроме можно выбрать одну из следующих трех схем:
1) преднизолон 50—60 мг в день 6—8 нед с последующим снижением дозы до 30 мг в течение 6 мес и до 15 мг в течение следующих 6 мес;
2) преднизолон 40—50 мг + циклофосфамид или азатиоприн по 100—150 мг в день 8—12 нед, в последующем темп уменьшения дозы преднизолона тот же, а цитостатики продолжают назначать по 50—100 мг/сут б—12 мес;
3) комбинированная пульс-терапия метилпреднизолоном и циклофосфамидом либо интермиттирующая схема: пульс-терапия метилпреднизолоном — гемосорбция или плазмаферез — пульс-терапия циклофосфамидом с последующим лечением преднизолоном внутрь по 40 мг в день 4—6 нед и далее переход на поддерживающую дозу в течение б—12 мес.
Сохраняет свое значение симптоматическая терапия.
При активном нефрите с выраженным мочевым синдромом (протеинурия 2 г/сут, эритроцитурия 20— 30 в поле зрения, но АД и функция почек существенно не изменены) схемы лечения могут быть следующие:
1) преднизолон 50—60 мг 4—6 нед + аминохинолиновые препараты + симптоматические средства;
2) преднизолон 50 мг + циклофосфамид 100 мг в день в течение 8—10 нед, затем темп снижения доз этих препаратов и поддерживающую терапию проводят как указано выше;
3) возможна пульс-терапия метилпреднизолоном, комбинированная с циклофосфамидом (3-дневный курс по 1000 мг метилпреднизолона каждый день и 1000 мг циклофосфамида — один день), в последующем — преднизолон по 40 мг б—8 нед, затем в течение б мес снижение дозы до 20 мг/сут. Далее в течение многих месяцев поддерживающая терапия по описанным выше принципам.
В целом активная терапия больных люпус-нефритом должна проводиться не менее 2—3 мес. После стихания обострения длительно назначают поддерживающую терапию малыми дозами преднизолона (не менее 2 лет после обострения), цитостатиками (не менее 6 мес), аминохинолиновыми препаратами, иногда метиндолом, курантилом, гипотёнзивными, седативными средствами. Все больные с волчаночным нефритом должны проходить регулярные осмотры не реже 1 раза в 3 мес с оценкой клинической и иммунологической активности, определением почечной функции, протеинурии, мочевого осадка.
При лечении больных терминальным волчаночным нефритом, нефросклерозом применяют гемодиализ и трансплантацию почек, которые позволяют значительно увеличить продолжительность жизни. Трансплантация почек проводится больным СКВ с развернутой картиной уремии. Активность cистемной красной волчанки к этому времени обычно полностью стихает, поэтому опасения перед обострением СКВ с развитием волчаночного нефрита в трансплантате следует считать не совсем обоснованными.
Перспективы лечения больных СКВ, несомненно, за биологическими методами воздействия. В этом отношении большие возможности представляют применение антиидиотипических моноклональных антител. Пока только в эксперименте показано, что повторное применение полученных с помощью гибридомной техники сингенных моноклональных IgG-антител к ДНК отдалило развитие спонтанного гломерулонефрита у гибридов новозеландских мышей путем подавления синтеза особоповреждающих IgG-антител к ДНК, несущих на себе катионный заряд и являющихся нефритогенными.
В настоящее время вновь поставлен вопрос о диетическом режиме при cистемной красной волчанке, так как имеются данные о влиянии определенных пищевых веществ на механизм развития воспаления, например на концентрацию предшественников медиаторов воспаления в клеточных мембранах, усиление или снижение ответа лимфоцитов, концентрацию эндорфинов и другие интимные метаболические механизмы. В эксперименте получены данные об увеличении продолжительности жизни гибридов новозеландских мышей даже при снижении общего количества пищи в рационе и тем более при увеличении до 25% содержания в пище эйкозопентановой кислоты — представителя ненасыщенных жирных кислот.
Пониженное содержание в пище линолевой кислоты ведет к снижению синтеза простагландинов и лейкотриенов, оказывающих провоспалительное действие. В свою очередь при увеличении содержания в пище ненасыщенных кислот уменьшается интенсивность процессов воспаления и фиброзообразования. Зная влияние диеты с определенным содержанием жирных кислот на различные проявления болезни в эксперименте, можно подойти к изучению действия диетических режимов и на развитие патологического при аутоиммунных заболеваниях у людей.
Терапевтические программы при основных клинических вариантах системной красной волчанки проводится на фоне кортикостероидов и цитостатиков, назначаемых внутрь, симптоматических средств, включающих гипотензивные препараты, ангиопротекторы, дезагреганты и др. Таким образом, хотя проблему лечения СКВ нельзя считать полностью решенной, современные методы терапии дают возможность достигнуть значительного улучшения у большинства больных, сохранить их трудоспособность и вернуть к нормальному образу жизни.
Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М.
источник
Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Симптомы системной красной волчанки характеризуются выраженным полиморфизмом, однако почти у 20% детей наблюдают моноорганные варианты дебюта заболевания. Течение системной красной волчанки обычно волнообразное, с чередованием периодов обострений и ремиссий. В целом системная красная волчанка у детей отличается более острым началом и течением болезни, более ранней и бурной генерализацией и менее благоприятным исходом, чем у взрослых.
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]
Первыми симптомами начала системной красной волчанки или его обострения у большинства детей бывают лихорадка (обычно интермиттирующая), нарастающая слабость, недомогание, снижение аппетита, уменьшение массы тела, усиленное выпадение волос.
[9], [10], [11], [12], [13], [14]
Кожный синдром, отмечаемый у детей с системной красной волчанкой, отличается большим разнообразием.
Волчаночная «бабочка» — наиболее характерное проявление системной красной волчанки, которое отмечают у 80% больных, из них у 40% — в дебюте заболевания. «Бабочка» представляет собой симметричные эритематозные высыпания на коже лица, располагающиеся в скуловой области и области переносья, по форме напоминающие фигуру бабочки с раскрытыми крыльями; высыпания могут распространяться за пределы скуловой области на кожу лба, подбородка, свободного края ушной раковины и её мочки.
Волчаночная «бабочка» может быть в виде:
- эритемы, проявляющейся гиперемией кожи с чётко очерченными границами, инфильтрацией, фолликулярным гиперкератозом с последующей рубцовой атрофией;
- яркого рожистого воспаления с инфильтрацией, гиперемией, мелкими некрозами, покрытыми корочками, и отёком лица;
- центробежной эритемы стойких эритематозно-отёчных пятен с нерезким фолликулярным гиперкератозом, располагающихся в центре лица;
- васкулитной «бабочки» — нестойкого разлитого покраснения с цианотичным оттенком в средней зоне лица, усиливающегося при волнении, воздействии инсоляции и др.
Эритематозные высыпания также могут отмечаться на открытых участках кожи: верхней трети груди и спины (область «декольте»), над локтевыми и коленными суставами.
Дискоидные очаги — эритематозные высыпания с гиперемированными краями и депигментацией в центре, инфильтрацией, фолликулярным гиперкератозом и последующей рубцовой атрофией. Локализуются преимущественно на коже волосистой части головы, лица, шеи, верхних конечностей. У детей такие высыпания наблюдают обычно при хроническом течении системной красной волчанки.
Фотосенсибилизация — повышение чувствительности кожи к воздействию солнечного излучения, типично для больных системной красной волчанкой. Характерные эритематозные высыпания на коже обычно появляются у детей в весенне-летний период, их яркость увеличивается после пребывания на солнце или лечения УФО.
Капиллярит — отёчная эритема с телеангиэктазиями и атрофией на подушечках пальцев, ладонях и подошвенной поверхности стоп, наблюдаемая у большинства детей в остром периоде заболевания.
Геморрагические высыпания в виде петехиальных или пурпурозных элементов, располагающихся обычно симметрично на коже дистальных отделов конечностей, в первую очередь нижних, нередко отмечают у детей с системной красной волчанкой как кожный васкулит.
Сетчатое ливедо (синевато-фиолетовые пятна, образующие сетку, на коже нижних, реже верхних конечностей и туловища) и подногтевые микроинфаркты (тромбоваскулит капилляров ногтевого ложа).
Неспецифические кожные высыпания часто наблюдают у больных при высокой активности системной красной волчанки; они могут быть представлены всеми основными морфологическими видами кожных элементов: от пятнисто-папулёзных до буллёзных.
Синдром Рейно (периодически развивающаяся ишемия пальцев, обусловленная вазоспазмом и структурными поражениями сосудов) наблюдают у детей значительно реже, чем у взрослых.
Алопеция очень характерна для больных системной красной волчанкой. В активном периоде заболевания у больных отмечают истончение и повышенное выпадение волос, что приводит к гнёздному или диффузному облысению.
Поражение слизистых оболочек полости рта, отмечаемое более чем у 30% детей преимущественно в активном периоде заболевания, включает:
- волчаночную энантему (эритематозно-отёчные пятна с чёткими границами и иногда с эрозивным центром, располагающиеся в области твёрдого нёба);
- афтозный стоматит (безболезненные эрозивные или, реже, более глубокие язвенные очаги с кератотическим ободком и интенсивной эритемой);
- хейлит — поражение красной каймы губ, чаще нижней (подчёркнутость ободка по краю губы, отёчность, гиперемия, формирование трещинок, в некоторых случаях эрозии и язвочки с последующим развитием рубцовой атрофии).
Суставной синдром наблюдают практически у всех детей с системной красной волчанкой, причём у 80% из них уже в начальном периоде заболевания. Этот синдром имеет мигрирующий характер поражения, редко приводит к формированию стойких деформаций, за исключением симметричных веретенообразных деформаций проксимальных межфаланговых суставов II-IV пальцев кистей без нарушения их функции.
Артралгии характерны для активного периода заболевания. Они локализуются в крупных и мелких суставах конечностей, чаще всего коленных, голеностопных, локтевых и проксимальных межфаланговых суставах пальцев кистей, реже — в плечевых, локтевых, лучезапястных, иногда в тазобедренных суставах и шейном отделе позвоночника.
Артрит. Острый артрит при системной красной волчанке обычно протекает с множественным, чаще симметричным поражением суставов (в первую очередь проксимальных межфаланговых пальцев рук, коленных, голеностопных, локтевых), сопровождается выраженными периартикулярными реакциями, болевыми контрактурами, но быстро исчезает после начала лечения глюкокортикостероидами. Подострый и хронический полиартрит характеризуется более длительным, волнообразным и нередко прогрессирующим течением, болезненностью, умеренной экссудацией, сопровождается ограничением функции поражённых суставов, жалобами на непродолжительную утреннюю скованность. При рентгенологическом исследовании обнаруживают умеренные изменения в виде эпифизарного остеопороза (I стадия по Штейнброкеру).
Асептические некрозы, характеризующиеся костно-хрящевой секвестрацией с вторичным остеосклерозом, у детей формируются значительно реже, чем у взрослых. Обычно они локализуются в области эпифиза головки бедра (редко в других костях), приводя к нарушению функции поражённой конечности и инвалидизации больного.
[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]
Поражение мышц наблюдают у 30-40% детей в активном периоде системной красной волчанки. Оно выражено миалгиями или полимиозитом с вовлечением симметрично расположенных, чаще проксимальных мышц конечностей.
При полимиозите, кроме болей в мышцах, отмечают их болезненность при пальпации, некоторое снижение мышечной силы, умеренное повышение активности ферментов мышечного распада (креатинфосфокиназы — КФК, альдолазы). Исходом полимиозита может быть развитие умеренной гипотрофии. Волчаночный полимиозит следует дифференцировать от стероидной миопатии, развивающейся у больных на фоне лечения глюкокортикостероидами.
Поражение серозных оболочек (полисерозит) — характерное проявление системной красной волчанки, наблюдается у 30-50% детей.
Плеврит обычно симметричный, сухой, реже выпотной, редко имеет яркую клиническую манифестацию. Клинически развитие плеврита может проявляться кашлем, появлением боли в грудной клетке, усиливающейся при глубоком дыхании, шумом трения плевры при аускультации. На рентгенограммах отмечают утолщение костальной, междолевой или медиастинальной плевры, а также плевро-перикардиальные спайки. В отдельных случаях заметно массивное скопление экссудата в плевральных полостях.
Перикардит у детей наблюдают чаще, чем у взрослых. Типичные клинические симптомы перикардита включают тахикардию, одышку, шум трения, но в большинстве случаев перикардит протекает клинически малосимптомно, его обнаруживают только с помощью ЭхоКГ: на снимке заметны утолщение и сепарация листков эпи- и перикарда. При высокой активности заболевания перикардит обычно сопровождается скоплением экссудата. Редко при возникновении массивного выпота может возникнуть угроза тампонады сердца. При редко встречающемся констриктивном перикардите формируются спайки в полости перикарда вплоть до её облитерации.
В отдельных случаях у больных наблюдают картину асептического перитонита.
Наблюдают у 10-30% детей с системной красной волчанкой на разных этапах заболевания.
Острый волчаногный пневмонит изредка наблюдают при высокой активности заболевания, проявляясь симптомокомплексом, характерным для пневмонии (кашлем, одышкой, акроцианозом, выявлением ослабления дыхания и хрипов в лёгких при аускультации и т.д.). На рентгенограмме в этих случаях выявляют обычно симметрично расположенные инфильтративные тени в лёгких, дисковидные ателектазы.
Хроническое диффузное интерстициальное поражение лёгких может формироваться при относительно длительном течении системной красной волчанки. Физикальные признаки поражения лёгких при этом скудные или отсутствуют. С помощью методов функциональной диагностики выявляют снижение функции лёгких, нарушения лёгочного кровотока, на рентгенограмме отмечают усиление и деформацию сосудисто-интерстициального рисунка с потерей чёткости его очертаний и расширением просвета сосудов.
Лёгочные (альвеолярные) геморрагии, обнаруживаемые у детей очень редко, могут привести к летальному исходу. У больных при этом отмечают признаки острого респираторного дистресс-синдрома с быстрым снижением показателей гемоглобина и гематокрита и развитием выраженной гипоксемии.
Лёгочную гипертензию у детей наблюдают очень редко, она формируется обычно при антифосфолипидном синдроме (АФС).
Характерно высокое стояние диафрагмы вследствие диафрагматита, плевродиафрагмальных спаек и сращений, снижения тонуса мышц диафрагмы.
Поражение сердца у детей с системной красной волчанкой наблюдают в 50% случаев.
Миокардит при тяжёлом течении характеризуется расширением границ сердца, изменениями звучности тонов, нарушениями сердечного ритма и проводимости, снижением сократительной способности миокарда, появлением признаков сердечной недостаточности. При высокой активности заболевания миокардит обычно сочетается с перикардитом. В большинстве случаев миокардит имеет скудные клинические признаки, его диагностируют только при комплексном инструментальном исследовании.
Вероятно формирование у больных миокардиодистрофии.
Эндокардит. При системной красной волчанке может быть поражён клапанный или пристеночный эндокард. В большинстве случаев наблюдают вальвулит митрального, реже аортального или трёхстворчатого клапанов или его последствия в виде уплотнения створок, не вызывающие нарушений гемодинамики и не создающие условий для возникновения органических шумов. Формирование пороков сердца вследствие эндокардита при системной красной волчанке не характерно и встречается крайне редко.
Для системной красной волчанки характерен атипигный бородавчатый эндокардит Либмана-Сакса с образованием бородавчатых наложений диаметром 1-4 мм в участках мелких изъязвлений эндокарда и возможным появлением мелких перфораций створок клапанов и разрывом хорд.
Коронарит (васкулит коронарных артерий), обусловливающий нарушение перфузии миокарда, может сопровождаться болью за грудиной или в области сердца, но обычно протекает клинически асимптомно. Отмечены единичные случаи развития у подростков инфаркта миокарда.
Нефрит клинически диагностируют у 70-75% детей с системной красной волчанкой, у большинства из них он развивается в течение первых 2 лет с момента начала заболевания, а примерно у трети — уже в дебюте. От характера поражения почек во многом зависят прогноз и исход заболевания в целом.
При морфологическом исследовании почек отмечают признаки иммунокомплексного гломерулонефрита различного типа.
Классификация Всемирной организации здравоохранения поражения почек при системной красной волчанке
Отсутствие изменений по данным световой, иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии
Мезангиальный гломерулонефрит с минимальными изменениями (отсутствие светооптических изменений в биоптате при наличии отложений иммунных комплексов в мезангиуме по данным иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии)
Мезангиальный гломерулонефрит (различная степень мезангиальной гиперклеточности с наличием иммунных депозитов в мезангии)
Протеинурия 2 г/сут, эритроциты >20 в п/зр, артериальная гипертензия, почечная недостаточность
Мембранозный гломерулонефрит (равномерное утолщение базальной мембраны клубочков вследствие субэпителиального и внутримембранного отложения иммунных комплексов)
Протеинурия >3,5 г/сут, скудный мочевой осадок
Хронический гломерулосклероз (диффузный и сегментарный гломерулосклероз, атрофия канальцев, интерстициальный фиброз, артериолосклероз)
Артериальная гипертензия, почечная недостаточность
В классификацию волчаночного нефрита у детей, основанную на клинических данных (В.И. Карташёва, 1982), включены:
- нефрит выраженной формы с нефротическим синдромом (НС) (характеризуется диффузными отёками, массивной протеинурией, гипопротеинемией, гиперхолестеринемией, выраженной гематурией в большинстве случаев со стойкой артериальной гипертензией и гиперазотемией);
- нефрит выраженной формы без нефротического синдрома (характеризуется протеинурией с потерей белка в пределах 1,5-3 г/сут, значительной эритроцитурией, нередко макрогематурией, умеренной артериальной гипертензией и азотемией);
- нефрит латентной формы (характеризуется умеренно выраженным мочевым синдромом: протеинурия 1
Клубочковая фильтрация 3,5 г/сут
Конечная стадия почечного заболевания (вне зависимости от диализа или трансплантации)
Лёгочная гапертензия (выбухание правого желудочка или звонкий II тон над лёгочной артерией)
Фиброз лёгкого (физикально и рентгенологически)
Сморщенное лёгкое (рентгенологически)
Плевральный фиброз (рентгенологически)
Инфаркт лёгкого (рентгенологически)
Инфаркт миокарда когда-либо (счёт 2 балла, если >1)
Кардиомиопатия (дисфункция желудочков>
Поражение клапанов (диастолический или систолический шум >3/6)
Перикардит в течение 6 мес (или перикардэктомия)
Перемежающаяся хромота в течение 6 мес
Небольшая потеря ткани («подушечек» пальцев)
Значительная потеря ткани когда-либо (потеря пальца или конечности) (счёт 2 балла, если более чем в одном месте)
Тромбоз вены с отёком, изъязвлением или венозным стазом
Инфаркт/резекция кишечника (ниже двенадцатиперстной кишки), селезёнки, печени или жёлчного пузыря когда-либо по любым причинам (счёт 1 балл, если более чем в одном месте)
Стриктуры или хирургические операции на верхней части ЖКТ
Атрофия мышц или слабость
Деформирующий или эрозивный артрит (включая вправимые деформации, исключая васкулярные некрозы)
Остеопороз с переломами или коллапсом позвонков (исключая аваскулярный некроз)
Аваскулярный некроз (счёт 2 балла, если >1)
источник