Д иагноз интерстициальный цистит (Синдром Болезненного Мочевого пузыря) может быть поставлен на основании таких симптомов, как хроническая тазовая боль, чувство давления или дискомфорта, связанных с наполнением мочевого пузыря и сопровождаемых поллакиурией и/или императивными позывами к мочеиспусканию. Дальнейшая диагностика основана на цистоскопии с гидробужированием и результатах морфологического исследования.
Консервативная терапия интерстициального цистита направлена прежде всего на так называемую не-язвенную форму интерстициального цистита, которая характеризуется отсутствием Гуннеровских поражений при цистоскопии, наличием гломеруляций при цистоскопии с гидробужированием и характерными морфологическими изменениями (повышенное количество макрофагов, грануляционная ткань, воспалительный инфильтрат).
Поскольку боль является основным симптомом интерстициального цистита, снижение интенсивности болевого синдрома является первоочередной задачей терапии. С этой целью, пациенты активно применяют нестероидные противовоспалительные средства. К сожалению, в связи с участием висцерального и нейропатического компонента в патогенезе болевого синдрома при интерстициальном цистите, НПВС обычно неэффективны.
Наркотические анальгетики более эффективны и могут применяться для кратковременного обезболивания при усилении болевого синдрома. Поскольку интерстициальный цистит – хроническое заболевание, в тяжелых случаях возможен длительный прием наркотических анальгетиков, но с особой осторожностью (1).
Публикации, посвященные результатам применения глюкокортикоидов при интерстициальном цистите, весьма противоречивы и демонстрируют как многообещающие (2), так и разочаровывающие результаты (3). Soucy предложил использовать преднизолон при язвенной форме интерстициального цистита, рефрактерной к другим видам терапии (4). Следует отметить, что серьезные побочные эффекты глюкокортикоидов затрудняют их длительное применение.
Известно, что макрофаги играют важную роль в патогенезе интерстициального цистита. Поскольку при их дегрануляции выделяется множество биологически активных веществ, в том числе гистамин, применение блокаторов гистаминовых рецепторов выглядит вполне логичным. Существуют исследования, посвященные результатам применения блокаторов Н1 (5) и Н2 (6) рецепторов, с достаточно противоречивыми результатами.
Гидроксизин («Атаракс») является блокатором Н1-рецепторов с интересными дополнительными свойствами: он блокирует нейрональную активацию макрофагов за счет ингибирования синтеза серотонина макрофагами таламуса. Из побочных эффектов следует отметить сонливость и общую слабость, которые впрочем в большинстве случаев исчезают в ходе лечения(7). Согласно данным Theoharides, 90% пациентов сообщали об улучшении самочувствия.
Интересным является тот факт, что пациенты с интерстициальным циститом и сопутствующим синдромом раздраженного кишечника, мигренью — также демонстрировали снижение симптомов этих заболеваний (5). В отличие от впечатляющих результатов пилотных исследований (5,8), проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование не показало статистически достоверной разницы между гидроксизином и плацебо (9). Все же, комбинация гидроксизина и перорального приема пентозан-полисульфата оказалась эффективной в 40% случаев, против 13% у плацебо.
Трициклический антидепрессант амитриптилин уменьшает выраженность болевого синдрома, поллакиурии и ургентности при интерстициальном цистите. Возможным механизмом действия амитритилина является блокада м-холинорецепторов мочевого пузыря, ингибирование обратного захвата серотонина и норадреналина, блокада Н1-рецепторов. Кроме того, амитриптилин является анксиолитиком (10).
Результаты нескольких исследований продемонстрировали эффективность перорального применения амитриптилина при интерстициальном цистите (11 – 13). В одном из проспективных исследований 4-х месячный прием амитриптилина привел к статистически достоверному снижению болевого синдрома и ургентности, при этом функциональная емкость мочевого пузыря и поллакиурия изменились, но незначительно (14).
В последующих исследованиях 64% пациентов продемонстрировали положительный результат на фоне 20-месячного приема амитриптилина. 46% участников исследования сообщили о хорошем или отличном эффекте от приема амитриптилина (15,16). Амитриптилин продемонстрировал статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо. Из побочных эффектов отмечались увеличение массы тела и сонливость.
Считается, что пентозан полисульфат («Элмирон») способствует восстановлению дефектов защитного гликозаминогликанового слоя мочевого пузыря. Существенное улучшение симптомов интерстициального цистита (боль, поллакиурия, ургентность) было зафиксировано в результате курса пероральной гликозаминогликан-заместительной терапии пентозан полисульфатом. Не отмечено улучшения ноктурии. Терапия пентозан полисульфатом продемонстрировала более высокую эффективность у пациентов с Гуннеровскими поражениями мочевого пузыря, по сравнению с неязвенной формой интерстициального цистита (19).
Стандартная терапевтическая доза 150-200 мг дважды в день между приемами пищи продемонстрировала недостаточную абсорбцию в ЖКТ и следовательно, низкую биодоступность препарата. В одном из исследований сравнивались дозы в 300, 600 и 900 мг, которые продемонстрировали достаточную эффективность, которая впрочем не была дозозависимой. Эффективность пероральной гликозаминогликан-заместительной терапии пентозан полисульфатом больше зависела от продолжительности курса. Половина участников исследования продемонстрировала положительные результаты после 32-х недель терапии пентозан полисульфатом. Не было отмечено значительных побочных эффектов.
У пациентов с недостаточной эффективностью пероральной терапии интерстициального цистита пентозан полисульфатом была продемонстрирована эффективность подкожных инъекций гепарина по следующей схеме: стартовая дозировка – 5000 ЕД 2-3 раза в день на протяжении 12 дней, затем переход к поддерживающей дозе 5000 ЕД 1 раз в день на протяжении 6 месяцев (необходимый срок для восстановления уротелия) (21).
Пока лишь незначительное количество исследований посвящено эффективности пероральной гликозаминогликан-заместительной терапии хондроитинсульфатом и гиалуронатом натрия (“IALuril” soft gels, «Уролайф»). Тем не менее, данные пилотных исследований указывают на снижение болевого синдрома и поллакиурии у пациентов с дефектами гликозаминогликанового слоя мочевого пузыря (интерстициальный и лучевой цистит). Дозировка составляла 200 – 400 мг хондроитинсульфата трижды в день на протяжении 3-6 месяцев. (36).
Роль антибактериальных препаратов в терапии интерстициального цистита представляется весьма ограниченной, хотя некоторые исследования продемонстрировали уменьшение болевого синдрома и ургентности на фоне антибактериальной терапии (22).
Согласно данным Oravisto, терапия азатиоприном приводит к снижению болевого синдрома и поллакиурии у пациентов с интерстициальным циститом (23). Пилотные исследования эффективности циклоспорина А (24) и метотрексата (25), продемонстрировали хороший анальгетический эффект при незначительном влиянии на поллакиурию и ургентность.
Относительно недавние исследования эффективности циклоспорина А показали многообещающие результаты с значительным снижением частоты мочеиспускания, увеличением функционального объема мочевого пузыря и объема выделенной мочи после 1 года терапии. При продолжении терапии достигнутый эффект сохранялся в течение 5 лет наблюдения, причем большинство пациентов сообщали об отсутствии боли в области мочевого пузыря. Однако, при прекращении терапии, через несколько месяцев наблюдался рецидив симптомов интерстициального цистита (26, 27).
В дальнейших исследованиях (27) было показано, что 6-месячный курс циклоспорина А является более эффективным по сравнению с таким же курсом пентозан полисульфата в отношении всех симптомов интерстициального цистита (75% участников получавших циклоспорин, отметили положительную динамику по сравнению с 19% в группе пентозан полисульфата).
Однако, значительные побочные эффекты в группе циклоспорина (боль в деснах, мышцах, животе, приливы, судороги и пр.) привели к прекращению участия в исследовании части пациентов. Тщательное наблюдение за пациентом с регулярным измерением АД и оценкой уровня креатинина в крови является необходимым при терапии иммунодепрессантами. Суточная доза циклоспорина А составляет 3-3,5 мг/кг массы тела, два раза в сутки.
Габапентин является препаратом для лечения эпилепсии, однако получил также широкое распространение в качестве средства для терапии нейропатической боли. Применение габапентина может снижать дозировку других анальгетиков, в том числе наркотических. В одном из исследований два пациента с интерстициальным циститом отметили увеличение функциональной емкости мочевого пузыря и адекватное обезболивание после добавления в их курс лечения габапентина (29).
В другом исследовании из 21 пациента с синдромом хронической тазовой боли, 10 отметили улучшение после 6-месячного приема габапентина (30). В исследовании принимали участие 8 пациентов с интерстициальным циститом, 5 из них сообщили о положительном эффекте габапентина. Рекомендованная стартовая доза габапентина – 300 мг 3 раза в день, в дальнейшем происходит титрация суточной дозы до 1800 мг.
Прегабалин («Лирика») является одним из двух препаратов, разрешенных FDA для терапии нейропатической боли (31) и применяется для лечения диабетической и постгерпетической нейропатии. Исследований, посвященных эффективности прегабалина при интерстициальном цистите не существует, за исключением описания клинического случая, описанного индийским урологом Lakshmi.
Пациентка 52 лет получала по 75 мг прегабалина дважды в день вместе с 10 мг амитриптилина, отмечая незначительное улучшение. Стартовая доза прегабалина обычно 75 мг два раза в день, с постепенным повышением до 300 мг два раза в день.
Кверцетин является биофлавоноидом, который возможно эффективен при СХТБ у мужчин (33). Theoharides с соавторами провели исследование эффективности препарата CystoProtek (34), содержащего кверцитин, хондроитинсульфат, гиалуронат натрия. Состояние пациентов значительно улучшилось после 6-месячного курса терапии. К сожалению, отсутствуют данные сравнительных исследований.
Танезумаб представляет собой человеческие моноклональные антитела к фактору роста нервов. Повышенная продукция Фактора Роста Нервов макрофагами является одной из причин увеличения числа ванилоидных и пуриновых рецепторов в уротелии и приводит к появлению таких симптомов, как боль, ургентность и поллакиурия. На фоне применения танезумаба через 6 недель наблюдается регрессия этих симптомов (35).
Преимуществом внутрипузырного введения препаратов является создание высокой концентрации действующего вещества в очаге поражения при минимуме побочных эффектов. Недостатками являются необходимость катетеризации, которая при интерстициальном цистите может быть болезненной и риск инфекционных осложнений.
Существует несколько публикаций об успешной терапии интерстициального цистита при помощи инстилляций лидокаина в мочевой пузырь (37,38). Подщелачивание раствора лидокаина улучшает его фармакокинетику (39). Исследование C.L.Parsons показало, что инстилляция комбинации 1-2% лидокаина, гепарина и бикарбоната натрия приводит к немедленному купированию болевого синдрома а также ирритативной симптоматики у 94% пациентов (40). Согласно данным J.C.Nickel, инстилляции лидокаина и бикарбоната натрия в течение 5 дней приводят к улучшению состояния на период до 1 месяца (41).
Пентозан полисульфат применяется также внутрипузырно, вследствие низкой биодоступности при пероральном приеме. После 3-х месяцев терапии внутрипузырными инстилляциями пентозан полисульфата, 40% пациентов сообщили о значительном улучшении, тогда как в группе, получавшей инстилляции плацебо (физиологический раствор), об улучшении сообщили только 20% (42). Емкость мочевого пузыря повысилась только в группе, получавшей пентозан полисульфат.
Через 18 месяцев терапии об улучшении сообщали 80% в группе пентозан полисульфата и 40% в контрольной группе. В другом сравнительном рандомизированном исследовании, женщины с интерстициальным циститом были разделены на две группы:
1) пентозан полисульфат перорально и его же внутрипузырные инстилляции;
2) пентозан полисульфат перорально и внутрипузырные инстилляции плацебо.
Курс инстилляций продолжался 6 недель, прием пентозан полисульфата per os продолжался до 12 недель. Обе группы продемонстрировали улучшение, однако в группе, получавшей комбинированную терапию, оно оказалось более значимым (43).
Инстилляции гепарина в мочевой пузырь были предложены для защиты уротелия от воздействия ионов калия а также для восстановления его защитного гликозаминогликанового слоя. Половина пациентов с интерстициальным циститом, получавших инстилляции гепарина в течение 3-х месяцев сообщила об улучшении самочувствия (44).
Kuo с соавторами опубликовали результаты своего исследования, по их данным 80% участников с позитивным KCl-тестом отмечали улучшение после 3-х месяцев инстилляций гепарина (45).
Baykal с соавторами исследовали эффективность инстилляций гепарина в сочетании с электростимуляцией тибиального нерва и отмечали уменьшение болевого синдрома, поллакиурии и увеличение емкости мочевого пузыря(46).
Гиалуронат натрия является природным протеогликаном, восстанавливающим дефекты гликозаминогликанового слоя мочевого пузыря. О положительных результатах инстилляций гиалуроната натрия на 4-й неделе терапии сообщили 56% пациентов и 71% — на 7-й неделе (47). После 24-недели эффективность инстилляций гиалуроновой кислоты снижалась.
Nordling с соавторами (48) и Kallestrup с соавторами (49) опубликовали результаты 3-х летнего наблюдения за пациентами, которые получали инстилляции гиалуроната натрия в течение 3-х месяцев. Положительный долговременный эффект продемонстрировали 2/3 пациентов. Еще одно исследование (50) показало аналогичные результаты инстилляций гиалуроновой кислоты пациентам с положительным KCl-тестом.
Участники получали еженедельные инстилляции 40 мг гиалуроната натрия (50 мл 0,08% раствора) в течение 10 недель. Болевой синдром оценивался по визуальной аналоговой шкале. Также, в одном из исследований оценивались отдаленные результаты внутрипузырного применения гиалуроната натрия (51). 50% респондентов сообщили о полной ремиссии без дополнительной терапии а 41,7% — об улучшении после повторного курса лечения.
Внутрипузырные инстилляции хондроитинсульфата (52) продемонстрировали эффективность в двух нерандомизированных пилотных исследованиях. Steinhoff (53) выполнял инстилляции хондроитинсульфата один раз в неделю на протяжении 4-х недель и далее один раз в месяц на протяжении 12 месяцев.
Результаты после 3-12 недель терапии были следующими:
— хороший эффект – 46,2%;
— положительный эффект – 15,4%;
— частичный эффект – 30,8%;
— отсутствие эффекта – 7,7%.
Во втором исследовании (54) пациенты были пролечены раствором хондроитинсульфата высокой концентрации (2%) – две инстилляции в неделю на протяжении 2-х недель и затем 0,2% раствором раз в неделю в течение 4-х недель, далее один раз в месяц в течение года.
Положительные результаты продемонстрировали 73,1% пациентов, время до достижения максимального эффекта составляло 4-6 месяцев. Поддерживающие инстилляции 2% раствором были более эффективны чем 0,2%. Результаты сравнительных рандомизированных плацебо контролируемых исследований показали, что эффективность инстилляций хондроитинсульфата (39,4%) выше по сравнению с плацебо (22,6%), хотя разница была статистически недостоверна (55,56).
Эффективность инстилляций димексида при интерстициальном цистите была обнаружена эмпирически, однако сейчас является стандартным лечением. В плацебо-контролируемом исследовании пациенты получали инстилляции димексида раз в две недели – восемь инстилляций на курс. Терапия оказалась эффективна по субъективной оценке в 53% случаев по сравнению 18% в группе плацебо. Объективное улучшение продемонстрировали 93% по сравнению с 35% соответственно (57).
Несмотря на достаточное количество предлагаемых методов лечения, интерстициальный цистит все еще представляется практически неизлечимым заболеванием. Таким образом целью терапии является достижение более или менее длительной ремиссии, либо адекватный контроль над болевым синдромом и поллакиурией. С этой целью чаще всего применяются:
— Амитриптилин – начиная с 12,5 мг два раза в день и повышая, при необходимости дозировку вплоть до 100 мг/сутки;
— Атаракс – 25 мг 2-3раза в сутки;
— Пентозан полисульфат – не менее 900 мг/сутки в три приема с продолжительностью курса лечения не менее 6 месяцев;
— Хондроитинсульфат – не менее 900 мг/сутки в три приема, 6 месяцев
— Лидокаин 1-2% раствор – инстилляции в мочевой пузырь 3 – 7 раз в неделю
— Димексид 5% — инстилляции в мочевой пузырь 2-3 раза в неделю, 8 инстилляций на курс лечения;
— Гиалуронат натрия 0,08% или 0,12% раствор – инстилляции в мочевой пузырь 1-2 раза в неделю, до 24 инстилляций на курс лечения;
-Гепарин – 10 000 ЕД внутрипузырно, 1-2 раза в неделю;
— Хондроитинсульфат 0,2%, 2% раствор — инстилляции в мочевой пузырь 1-2 раза в неделю, до 24 инстилляций на курс лечения.
источник
Медикаментозное лечение интерстициального цистита Текст научной статьи по специальности « Медицина и здравоохранение»
Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Лоран О. Б., Синякова Л. А., Косова И. В.
Интерстициальный цистит (ИЦ) это клинический синдром, основными симптомами которого являются хроническая тазовая боль, учащенное болезненное мочеиспускание, императивные позывы, никтурия при наличии стерильного посева мочи. В большинстве случаев, при отсутствии характерной для этого заболевания Гуннеровской язвы, это диагноз исключения.
Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Лоран О.Б., Синякова Л.А., Косова И.В.,
О.БЛОРАН, д.м.н., профессор, член-корр. РАМН, Л.А.СИНЯКОВА, д.м.н., профессор, И.В.КОСОВА, к.м.н., РМАПО, Москва
Медикаментозное лечение интерстициального цистита
Интерстициальный цистит (ИЦ) — это клинический синдром, основными симптомами которого являются хроническая тазовая боль, учащенное болезненное мочеиспускание, императивные позывы, никтурия при наличии стерильного посева мочи. В большинстве случаев, при отсутствии характерной для этого заболевания Гуннеровской язвы, это диагноз исключения.
■ Нарушения мочеиспускания, боли в области малого таза при ИЦ приводят к социальной дезадаптации больных.
Учитывая трудность и неоднозначность диагностических критериев, проведение эпидемиологических исследований крайне затруднено. В Финляндии в 1975 г., по данным Oravisto, заболеваемость ИЦ у женщин составила 18,1 случаев на 100 000, суммарная заболеваемость мужчин и женщин — 10,6 на 100 000. В 10% случаев ИЦ характеризовался тяжелым течением [1]. В 1989 г. в США провели популяционное исследование, в ходе которого было выявлено 43500 больных с подтвержденным диагнозом ИЦ. В 1990 г. Held выявил 36,6 случаев заболеваемости ИЦ на 100 000 [2]. В 1995 г. в Нидерландах выявлено от 8 до 16 случаев на 100 000 [3]. Вместе с тем данные о распространенности ИЦ в нашей стране отсутствуют [4].
Нарушения мочеиспускания, боли в области малого таза, учащенное мочеиспускание (до 100 раз в сутки без наличия инконтиненции) — эти симптомы сохраняются и в ночное время, что приводит к социальной дезадаптации больных: 60% больных избегают сексуальных отношений, количество самоубийств у этих пациентов в 2 раза выше, чем в популяции [5].
Интерстициальный цистит является одной из причин хронической тазовой боли у женщин [6] и хронического абактериального простатита или простатодинии у мужчин.
В настоящее время принята многофакторная теория изменений стенки мочевого пузыря у больных ИЦ, которые включают в себя изменения поверхности уротелия (GAG) и экстрацеллюлярного матрикса, увеличение проницаемости уротелия, влияние тучных клеток и изменение афферентной иннервации стенки мочевого пузыря (нейроиммун-ный механизм).
Основные этапы диагностики ИЦ включают: анализ жалоб пациента (в т.ч. с использованием раз-
личных видов опросников) и данных осмотра, проведение цистоскопии, уродинамических исследований, исключение других заболеваний нижних мочевых путей, протекающих со сходной клинической симптоматикой [7].
В 1987 г. в National Institute of Arthritis, Diabetes, Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) были разработаны основные критерии диагностики ИЦ (табл. 1) [8].
Установить диагноз ИЦ достаточно сложно в связи с интермиттирующим и прогрессивным нарастанием симптоматики, а также с неспецифичностью симптомов, которые могут быть обусловлены и другими гинекологическими и урологическими заболеваниями [9]. Характеристика симптомов представлена в таблице 2.
К факторам риска развития ИЦ относятся: гинекологические, акушерские, хирургические вмешательства, спастический колит, синдром раздраженной толстой кишки, ревматоидный артрит, астма, аллергические реакции на медикаменты, аутоиммунные и некоторые другие заболевания.
Таким образом, несмотря на многообразие теорий развития ИЦ: нарушение проницаемости клеток уротелия, аутоиммунных механизмов, генетическая предрасположенность, нейрогенные и гормональные факторы или воздействие токсических агентов — этиология и патогенез заболевания остаются неизвестными. В связи с этим лечение данной категории больных — сложная задача. Из множества препаратов, применяемых для лечения ИЦ, ни один не имеет 100% эффективности.
По механизму действия основные виды неоперативного лечения ИЦ могут быть разделены на три категории [4]:
1. Лекарства, которые прямо или косвенно изменяют нервную функцию: наркотические или ненаркотические анальгетики, антидепрессанты, антигиста-минные, противовоспалительные, антихолинерги-ческие средства, спазмолитики.
Таблица 1. Критерии NIH/NIDDK диагностики интерстициального цистита 1
Критерии исключения Позитивные факторы Критерии включения
Возраст i Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
2. Цистодеструктивные методики, разрушающие зонтичные клетки мочевого пузыря и приводящие к ремиссии после их регенерации. К этим видам лечения относятся гидробужирование мочевого пузыря, инстилляции диметилсульфоксида, хлорпактина, нитрата серебра.
3. Цитопротективные методики, защищающие и восстанавливающие слой муцина в мочевом пузыре. К этим препаратам относятся полисахариды — такие как гепарин, пентозан полисульфат (PPS) и гиа-луроновая кислота.
Препараты, используемые для медикаментозной терапии, с учетом уровня доказательности (приложение 1), представлены в таблице 3.
Гистамин — это вещество, которое высвобождается тучными клетками и индуцирует развитие боли, вазодилатации и гиперемии. Принято считать, что инфильтрация тучными клетками и их актива-
ция является одним из многочисленных звеньев патогенеза развития ИЦ [10,11]. Эта теория и послужила обоснованием применения антигистаминных препаратов в лечении ИЦ.
Гидроксизин — это антагонист трициклического пиперазингистаминового 1 рецептора. Theoharides T.C. и соавт. впервые указали на эффективность его применения в дозе 25—75 мг в день у 37 из 40 больных ИЦ [12]. В другом исследовании была указана эффективность применения этого препарата ежедневно в течение 3 мес. примерно у 40% больных [13]. Исследование Interstital Cystitis Clinical Trials Group показало с высокой степенью доказательности неэффективность монотерапии
■ ИЦ является одной из причин хронической тазовой боли у женщин и хронического абактериально-го простатита у мужчин.
Таблица 2. Характеристика основных симптомов интерстициального цистита [4]
Симптомы « 5 лет, в % 5-10 лет, в % 10-15 лет, в % « 15 лет, в %
Императивные позывы 91,2 92,8 96,0 99,2
Поллакиурия 84,0 93,6 94,4 96,2
Тазовая боль 67,2 73,6 77,6 80,8
Давление над лоном 57,6 58,4 60,0 74,4
Спазмы мочевого пузыря 51,2 56,8 60,8 78,4
Жжение в мочевом пузыре 53,6 55,2 64,8 69,6
Боли при coitus 70,4 68,0 68,8 54,4
Боли, нарушающие сон 44,8 57,6 55,2 59,2
Число мочеиспусканий в сутки 19,4 26,8 49,6 88,9
Интервал между микциями днем, ч 1,2 0,9 0,5 0,3
Hydroxyzine в лечении больных ИЦ. В исследование были включены 121 пациентки, которые получали плацебо, гидроксизин, PPS или сочетание гидрокси-зина с PPS. Эффективность применения препарата по сравнению с плацебо составила 31 и 20% соответственно [14]. Отсутствие рандомизированных исследований с включением как минимум 1000 больных не позволяет с достоверной убежденностью доказать, что препарат неэффективен, и в то же время редукция симптомов менее чем у 50% больных указывает на минимальную эффективность препарата.
Циметидин — гистамин-2 антагонист. Клиническая эффективность препарата (400 мг х 2 раза в сутки) была доказана в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом проспективном исследовании у 34 больных с неязвенной формой ИЦ [15]. Получено достоверное снижение симптоматики в группе пациентов, получавших лечение (с 19,7 до 11,3), по сравнению с плацебо (19,4 до 18,7). Боль над лоном и никтурия оказались симптомами, по которым у большинства больных наступила регрессия.
Следует отметить, что при повторной биопсии до и после лечения антигистаминными препаратами изменений слизистой мочевого пузыря выявлено не было, поэтому механизм эффективности этих препаратов остается неясным [16].
Амитриптилин (элавил, эндеп) — трицикличес-кий антидепрессант, оказывает влияние на центральную и периферическую антихолинергическую активность, обладает антигистаминовым, седатив-ным эффектом, ингибирует обратный захват серо-тонина и норэпинефрина.
В 1989 г. Hanno et al. впервые указали на эффективность амитриптилина у больных с наличием болей над лоном и частым мочеиспусканием [17]. В настоящее время безопасность и эффективность применения препарата в течение 4 мес. в дозе 25—100 мг доказана в двойном слепом рандомизированном
плацебо-контролируемом проспективном исследовании. В исследование были включены 5 групп больных, при этом снижение симптоматики с 26,9 до 18,5 баллов наблюдалось у больных, получавших препарат, и с 27,6 до 24,1 — в группе плацебо (р=0,005). Боль и ургентность значительно снизились в лечебной группе, емкость мочевого пузыря увеличилась незначительно, но в группе у больных, получавших препарат, больше по сравнению с плацебо [18]. Через 19 мес. после окончания лечения сохранялся хороший ответ на применение препарата [19]. Амитриптилин обладает выраженным аналь-гезирующим эффектом в рекомендуемой дозировке 75 мг (25 мг до 100 мг). Эта доза ниже, чем та, которая применяется при лечении депрессии (150—300 мг). Регресс симптоматики развивается достаточно быстро: от 1 до 7 дней после начала приема препарата. Применение дозы более 100 мг ассоциировано с риском развития внезапной коронарной смерти [20].
L-аргинин — субстрат для окислительных процессов, существовало мнение, что применение этого препарата приведет к улучшению симптомов ИЦ. Оксид азота усиливает релаксацию гладкой мускулатуры, в связи с чем было выявлено снижение окислительных процессов у больных с ИЦ. Были проведены два двойных слепых рандомизированных пла-цебо-контролируемых проспективных исследования использования L-аргинина в дозе от 1,5 г до 2,4 г ежедневно в течение 3 мес. и плацебо [21, 22]. При этом не было выявлено достоверных различий в симптоматике в лечебной и контрольной группах, поэтому применение препарата в лечении больных с ИЦ не рекомендовано.
Пентозанполисульфат (эльмирон) PPS — это синтетический мукополисахарид, который выпускается в форме для перорального приема, его действие заключается в коррекции дефектов глюкозами-ногликанового слоя. Применяется в дозе 100 мг в день. Было проведено 6 двойных слепых плацебо-
Таблица 3. Препараты, используемые для терапии ИЦ,
по уровню доказательности, эффективности [7]
Препарат Уровень доказательности Рекомендации Рекомендации: использовать (+) /не использовать (-)
Амитриптилин 1 (эффективен) В (+)
Пентозанполисульфат Противоречивые данные, рекомендаций нет ф)
Гидроксизин 1 (особой эффективности не выявлено) В (-)
L-аргинин 1 (особой эффективности не выявлено) А (-)
контролируемых исследований эффективности PPS в лечении ИЦ. Parsons и Muholland [24] провели лечение пентозанполисульфатом 62 больных с ИЦ в дозе 300—400 мг в течение более 4 мес. и получили улучшение симптоматики у более 50% пациентов. Эти же авторы провели повторное исследование: применяли препарат в дозе 300 мг в течение 3 мес., при этом улучшение симптоматики наблюдалось только у 28% пациентов, получавших препарат и у 13% — плацебо [25]. Авторы третьего исследования (применение препарата в дозе 300 мг в течение 3 мес.) указывают, что эльмирон улучшает симптоматику, связанную с болью, ургентностью, учащенным мочеиспусканием, но не влияет на никтурию [26]. Позже Nickel и соавт., применяя различные дозировки препарата, доказали, что увеличение дозировки не приводит к более значимому улучшению качества жизни больного, но определенное значение имеет длительность применения [27]. В сравнительном исследовании PPS, гидроксизина и плацебо авторы получили менее обнадеживающие данные: 34% в группе пентозансульфата по сравнению с 18% в группе плацебо. Наилучшие результаты были получены при применении обоих препаратов в сочетании — 40% [14].
Несмотря на ряд проведенных исследований, высокую степень доказательности имеет исследование Holm-Bentzen (1987), при котором не было зарегистрировано статистически значимых отличий в эффективности исследуемого препарата и плацебо [28].
Побочные эффекты применения PPS в дозе 100 мг 3 раза в день встречаются достаточно редко и составляют менее 4% [29], проявляются чаще всего в виде обратимой алопеции, диареи, тошноты и сыпи. Очень редко встречаются кровотечения [30]. Учитывая, что препарат усиливает пролиферацию клеток рака молочной железы MCF-7 in vitro, его следует с осторожностью назначать пациенткам с высоким риском развития рака груди и женщинам в преме-
нопаузальном возрасте [31]. Таким образом, данные использования аналогов мукополисахаридного слоя весьма противоречивы, применение препарата находится в группе D, поэтому необходимы рандомизированные исследования высокой степени доказательности.
К другим препаратам для перорального приема, когда-либо использованных в лечении ИЦ, относятся: нифедипин, мизопростол, метотрексат, монтелу-каст, преднизолон, циклоспорин А. Однако их эффективность статистически не доказана, т.к. группы пациентов были относительно невелики (от 9 до 37 больных) 38.
Суммарные данные об эффективности внутри-пузырной терапии представлены в таблице 4.
Эффективность гидробужирования при ИЦ была описана ранее, его действие основывалось на ише-мическом некрозе нервных сенсорных окончаний в стенке мочевого пузыря, увеличении уровня гепарин-связанного фактора роста и изменении микро-васкуляризации [41, 42].
Наибольшая группа пациентов (65 больных) перенесла гидробужирование у Glemain и соавт. [43]. Бужирование проводилось под эпидуральной анестезией в течение 3 ч с небольшими перерывами. Эффективность метода при ретроспективном анализе составила 37,7% через 6 мес., 21,9% — через 1 год. При проспективной части исследования эффективность составила 60% через 6 мес. и 43,3% — через 1 год. Результаты гидробужирования у пациентов с первоначальной емкостью мочевого пузыря более 150 мл были лучше. Уровень доказательности метода 4, С.
Действие диметилсульфоксида (ДМСО) основано на повышении мембранной проницаемости, усилении абсорбции лекарственного препарата, противовоспалительном и анальгезирующем действии, способствовали диссолюции коллагена, расслабле-
Таблица 4. Препараты, используемые для внутрипузырной
терапии ИЦ по уровню доказательности, эффективности [7]
Препарат Уровень доказательности Рекомендации зовать (+) /не ис-
Диметилсульфоксид (ДМСО) 1 В (+)
Гепарин (как монотерапия после проведенного лечения ДМСО) 4, 1 С, В (+), (+)
Резиниферотоксин 1 (не эффективна) В (-)
нии мышечной стенки, выбросу гистамина тучными клетками.
Было проведено 3 исследования, при которых выявлено уменьшение симптоматики у 50—70% больных при использовании ДМСО в 50% концентрации [44]. Sant [45] наблюдал 22 пациента, у 40% больных после проведения 4 курсов терапии имел место рецидив. Perez-Marrero и соавт. [46] в плацебо-контролируемом исследовании подтвердили эффективность внутрипузырного введения ДМСО у 33 больных (93%) по сравнению с плацебо (35%). Данные подтверждены уродинамическими исследованиями, опросниками, дневниками мочеиспусканий. Однако после проведения 4 курсов терапии частота рецидива симптомов составила 59%.
Для снижения риска рецидива эти же авторы [47] провели работу, в которой часть пациентов получали внутрипузырно гепарин в дозе 10000 ЕД каждый месяц после курса ДМСО, а другая группа получала только ДМСО. Таким образом, авторам удалось добиться снижения процента рецидивов до 20% случаев в группе пациентов, получавших гепарин, по сравнению с 52% в группе монотерапии ДМСО. Уровень доказательности 1В (см. ниже), уровень реко-мендательности В.
Учитывая, что повреждение глюкозаминоглика-нового слоя является одним из факторов развития ИЦ, гепарин применятся как структура, являющаяся
аналогом мукополисахаридного слоя [48]. Кроме того, гепарин обладает противовоспалительным эффектом, ингибирует ангиогенез и пролиферацию фибробластов и гладкой мускулатуры. Parsons [49] и соавт. указывают на эффективность введения 10000 ЕД гепарина 3 раза в неделю в течение 3 мес. У 56% больных ремиссия сохранялась в течение 6 мес. Авторы делают вывод о том, что более чем у 50% больных ремиссия сохранялась до 1 года. Другие авторы получили сходные результаты [50].
Как было указано выше, применение гепарина после курса внутрипузырного введения ДМСО является эффективным методом лечения. Уровень доказательности 1В, уровень рекомендательности С.
Хорошие результаты были получены при применении внутрипузырного введения гепарина с гидрокортизоном в сочетании с оксибутинином и толтеродином. Эффективность метода составила 73% [51]. Монотерапия гепарином менее эффективна, уровень доказательности 4, уровень рекоменда-тельности С.
Патогенетическое обоснование применения ВЦЖ включает иммунную дисрегуляцию с возможным развитием дисбаланса между Th1 и Th2. Внутри-пузырное введение БЦЖ является методом иммунотерапии поверхностного рака мочевого пузыря.
Peters и соавт. провели рандомизированное проспективное исследование у 30 больных, которым
Таблица 5. Препараты, используемые для мультимодальной внутрипузырной терапии ИЦ по уровню доказательности, эффективности[7]
Препарат Механизм действия N Период наблюдения (мес.) Результаты Уровень доказательности Рекомендации: использовать (+), не использовать (-)
Доксепин 75 мг + пироксикам 40 мг Oral, C [71] Антидепрессант+ противовоспалительное 37 3 26 — ремиссия, 6 — улучшение » 80%, релапс симптомов после прекращения приема 4 открытое исследование С (+)
PPS + гидроксизин Oral, C [14] Протектор глюкозаминогликанового слоя + антигистаминный препарат 121 18 Эффективность метода 40%, NS 5 RCT D (-)
DMSO + гепарин (внутрипузырно) [47] Повышение проникновения гепарина в стенку 50 12 20% релапс при введении DMSO + Heparin по сравнению с 52% только DMSO 1 кет в (+)
Гепарин (внутрипузырно) + нейро-модуляция [72] Повышение проникновения гепарина в стенку, нейромодуляция воздействует на рефлексы мочеиспускания 10 13 Значительное улучшение по шкале симптомов, увеличение максимальной функциональной емкости мочевого пузыря 4 открытое исследование с (+)
Метилпреднизо-лон+ DMSO + гепарин (внутрипузырно) [73] Иммуномодулятор + нейро-модулятор, протектор глюкозаминогликанового слоя 25 12 У 23 ремиссия симптомов, в среднем в течение 8,1 мес. 4 открытое исследование с (+)
Примечание. Исследование: Ns — клинически не значимо, С — продолжается, RCT — рандомизированное, контролируемое.
еженедельно проводились инсталляции БЦЖ или плацебо в течение 6 нед. Среднее время наблюдения составило 8 мес. Эффективность использования БЦЖ-терапии составила 60% по сравнению с плацебо — 27%, однако разница статистически недостоверна. Наибольшее время наблюдения составило 27 мес., при этом у 89% больных из числа положительно ответивших на терапию сохранялась стойкая ремиссия [52].
Peeker и соавт. [53] провели проспективное двойное слепое сравнительное исследование БЦЖ и ДМСО. Ни у одного из 21 пациента не было улучшения максимальной функциональной емкости. Количество мочеиспусканий уменьшилось после введения ДМСО, но только у пациентов с неязвенной формой, чего не было отмечено после введения БЦЖ. Боль уменьшилась у пациентов как с язвенной, так и с неязвенной формой, но только после введения ДМСО.
В исследовании ICCTG продемонстрированы результаты мультицентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования внутрипузырного введения БЦЖ для лечения рефрактерного интерстициального цистита [54], в которое были включены 265 пациентов. Положительный ответ на введение БЦЖ составил 21%, на введение плацебо — 12%. Тем не менее разница статистически недостоверна. Это крупное исследование указывает, что применять БЦЖ в лечении ин-терстициального цистита с умеренной и выраженной симптоматикой нецелесообразно.
Несмотря на то что Peters и соавт. [52,55] указывают на эффективность БЦЖ-терапии, данные его статически недостоверны (уровень доказательности 5). И наоборот, авторы ICCTG с высокой степенью достоверности указывают на неэффективность применения внутрипузырного введения БЦЖ (уровень доказательности 1Б) [7].
Гиалуроновая кислота — компонент глюкозами-ногликанового слоя, который находится в высоких концентрациях в субэпителиальном слое стенки мочевого пузыря и предназначен для защиты стенки мочевого пузыря от раздражающих компонентов мочи. Кроме того, гиалуроновая кислота связывает свободные радикалы и выступает в качестве имму-номодулятора.
Morales и соавт. [56] исследовали эффективность внутрипузырного введения гиалуроновой кислоты 1 раз в неделю в дозе 40 мг в течение 4 нед. Улучшение определялось как снижение выраженности симптомов более чем на 50%. Эффективность использования возросла с 56% после 4 нед. введения до 71% после 12 нед. Эффект сохранялся в течение 20 нед. Признаков токсичности препарата выявлено не было.
Nordling [57,58] предпринял проспективное нерандомизированное исследование эффективности
гиалуроновой кислоты с последующим 3-летним наблюдением у 20 больных с ИЦ. Лечение проводилось 1 раз в неделю в дозе 40 мг гиалуроновой кислоты в течение 1, 2, и 3 мес. После окончания этого этапа 11 пациентам было продолжено лечение. У 7 из них курс был продолжен до 37 мес., при этом признаков рецидива выявлено не было. Уровень доказательности 4, С.
Sodium oxychlorosene (хлорпактин) — дериват гипохлорной кислоты, действие которого обусловлено ее окисляющими свойствами. Введение препарата проводится под общим обезболиванием, т.к. внутрипузырная инстилляция болезненна. Наличие пузырно-мочеточникового рефлюкса является противопоказанием из-за высокого риска развития фиброза мочеточника. Необходимо также защищать зону промежности и интроитуса от контакта с хлор-пактином.
Messing и Stamey [59] провели лечение 52 больным путем введения 0,4% р-ра хлорпактина под давлением 10 см водного столба с перерывом 1 мес. Эффективность метода (улучшение симптоматики в течение более 6 мес.) составила 72%. Sant и LaRock [60] доложили о 50—60% улучшении симптоматики у 60 пациентов.
Необходимо помнить о том, что при недавно проведенных исследованиях в биопсийном материале стенки мочевого пузыря больных ИЦ не было выявлено бактериальных и вирусных агентов [61]. Уровень доказательности 4, С.
Резиниферотоксин (RTX) — это ванелоидный нейротоксин. Препарат может быть эффективен при лечении больных ИЦ за счет повреждающего воздействия на С-волокна мочевого пузыря, которые переносят болевой стимул и приводят к развитию учащенного мочеиспускания и ургентности. Lazzi-ri и соавт. [62] опубликовали пилотное исследование применения RTX у 5 больных с хорошими результатами. Payne и соавт. провели мультицентровое рандомизированное плацебо-кон-тролируемое исследование для определения эффективности и безопасности однократного введения препарата при лечения больных ИЦ [63]. В отличие от Lazzeri, при этом исследовании не было выявлено различий между лечебными группами (10, 50 и 100 мг RTX) по сравнению с плацебо. Кроме того, было указано на появление дозозависимой болезненности в области мочевого пузыря при инстилляции RTX, что подтверждено другими авторами [64]. Первый уровень доказательности указывает на неэффективность однократного внутрипузырного введения RTX.
■ Из множества препаратов, применяемых для лечения ИЦ, ни один не имеет 100% эффективности.
Ботулинический токсин (BTA) ингибирует выброс ацетилхолина в пресинаптических нейромус-кулярных соединениях [65]. Известен также антино-цицептивный эффект ВТА [66]. Schurсh и соавт. [67] впервые продемонстрировали эффективность и безопасность инъекций ВТА для лечения нейроген-ной инконтиненции. Smith и соавт. впервые описали внутридетрузорную инъекцию ВТА для лечения больных ИЦ [68]. Из 30 больных у 9 наступило улучшение симптоматики в первую неделю после применения препарата в дозе 100—200 ЕД. Симптоматика улучшилась на 71%. Согласно заполненным опросникам VAS, количество дневных мочеиспусканий, никтурия и боли уменьшились на 44, 45 и 79% соответственно. Позыв к мочеиспусканию и максимальная цис-тометрическая емкость увеличились на 58 и 57% соответственно.
И наоборот, Rackley и соавт. указывают на отсутствие изменений клинической симптоматики при введении ботулотоксина [69]. Таким образом, применение ВТА в лечении ИЦ может быть рекомендо-
■ Одна из гипотез, касающихся развития ИЦ, заключается в повреждении глюкозаминоглика-нового слоя и диффузии повреждающих агентов в стенку мочевого пузыря [23].
вано только после проведения контролируемых клинических исследований.
В последнее время внутрипузырное применение оксибутинина в дозе 10 мг показало свою эффективность, однако требуется проведение дальнейших исследований [70].
Учитывая многофакторную этиологию развития ИЦ, ряд авторов предлагают применять мультимо-дальную терапию, рассчитывая на синергизм эффектов и лучшие клинические результаты. Данные представлены в таблице 5.
Таким образом, несмотря на многообразие препаратов, применяемых в лечении ИЦ, ни один из них не является полностью эффективным. Необходимо проведение многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований для решения вопроса о целесообразности использования того или иного метода лечения. В 1969 г. Hanash и Pool так высказались об ИЦ: «. причина неизвестна, диагноз труден, а лечение паллиативное, эффект непродолжителен».
Приложение 1. Уровни доказательности и степени рекомендаций
Рейтинговая система подразделения клинических исследований и вытекающих из них выводов на несколько групп. Уровней доказательности исследования может быть несколько (от 3 до 5—7. Ниже только 3 категории), их обозначают латинскими цифрами, чем меньше цифра, тем большую достоверность имеют данные исследования.
— К категории I относятся хорошо разработанные, крупные, рандомизированные, контролируемые исследования, данные мета-анализов или систематических обозрений.
— К категории II относятся когортные исследования и исследования типа случай-контроль.
— К категории III принято относить неконтролируемые исследования и консенсусы специалистов.
Практические рекомендации по диагностике и лечению опираются как на данные исследований, так и на экстраполяции этих данных. С учетом этого обстоятельства рекомендации подразделяются на 3—5 уровней. Ниже только 4 уровня, которые принято обозначать латинскими буквами — А, В, С, D.
Рекомендации уровня А базируются на результатах исследований, относимых к I категории доказательности, и отличаются наиболее высоким уровнем достоверности.
Достоверность рекомендаций уровня В также довольно высока — при их формулировании используются материалы исследований II категории или экстраполяции исследований I категории доказательности. Рекомендации уровня С строятся на основании неконтролируемых исследований и консенсусов специалистов (III категории доказательности) или содержат экстраполяции рекомендаций I и II категории. К рекомендациям уровня D относят одну или более публикаций, основанных на 5 уровне доказательности или противоречивых данных, подтвержденных в исследованиях, соответствующих уровням доказательности от 1 до 4.
УРОВЕНЬ / ТЕРАПИЯ / ПРОФИЛАКТИКА, ЭТИОЛОГИЯ / РИСК
1 а — Систематические Обзоры (мета-анализ), Рандомизированные Контролируемые Клинические Испытания(РКИ)
1 Ь — Отдельные РКИ (с узким Доверительным Интервалом, низкий альфа-и бета-риск), обычно более 20 больных/1 группу
1с — РКИ с более высоким альфа- и бета-риском, обычно менее 20 больных/1 группа
2а — Высокого качества когортные проспективные исследования, Систематические Обзоры Когортных Исследований (серии, когорты из одного исследовательского центра с предложенной тактикой)
2Ь — Отдельные Когортные испытания высокого качества
За — Высококачественные ретроспективные исследования Случай-контроль, включающих группы пациентов, рандомизированных по полу, возрасту и т.д., страдающих одним и тем же заболеванием, и контрольную группы из общей популяции.
ЗЬ — Отдельные высококачественные ретроспективные исследования Случай-контроль, или когортные исследования низшего уровня, где когорты подобраны в разное время и из разных исследовательских центров.
4 — Высококачественные исследования, где группы пациентов с одинаковыми заболеваниями, получавших одинаковое лечение, изучались без контрольной группы. Или исследования более низкого уровня, где общей и контрольной группам проведено лечение в разное время или в разных центрах.
5 — Мнение экспертов, основанное не на доказательствах, а на личном опыте без точной критической оценки.
источник