Общество пациентов с наследственным ангионевротическим отеком

Наследственный ангионевротический отек (последняя часть — редкие виды ангионевротического отека (не отек Квинке))

Наследственный ангионевротический отек (НАО) — хроническое заболевание, относящееся к группе первичных иммунодефицитов с аутосомно-доминантным наследованием и неполной пенетрантностью, связанное с качественным или количественным генетически детерминированным дефектом генов, кодирующих синтез ингибитора эстеразы компонента комплемента C1 (С1inh), которое проявляется в виде рецидивирующих отеков (О.) кожи и слизистых оболочек дыхательных путей, желудочно-кишечного (ЖКТ) и урогенитального трактов. Первые упоминания о подобных О. были сделаны Гиппократом в IV в. до н. э.

В настоящее время известны 3 различных дефекта, которые клинически неразличимы:

-первый — в 80–92% случаев количественный дефицит С1inh при определении иммунологическими и энзиматическими методами — НАО I типа;

-второй — в 15% случаев структурный дефект со снижением функциональной активности при нормальном или повышенном уровне С1inh — НАО II типа;

-третий — в 1–5% случаев структурно измененный С1inh (с возможным ↑ концентрации в 3-4 раза); образуются агрегаты с глобулинами (или альбумином) сыворотки крови или активность С1inh блокирована аутоантителами — НАО III типа. Основной механизм ангиоэдемы при НАО связан с эффектами медиаторов — брадикинина, гистамина, производных арахидоновой кислоты, цитокинов.

С1-ингибитор – высокогликозилированный белок сыворотки, синтезируемый в печени и угнетающий протеолитическую активность субкомпонентов Clr и Cls, предупреждает активацию С4- и С2-компонентов комплемента. Структура ингибитора С1 закодирована в хромосоме 11, этот протеин является a2-глобулином и вырабатывается преимущественно в гепатоцитах, хотя активированные моноциты, мегакариоциты, эндотелиальные клетки и фибробласты способны синтезировать его в небольшом количестве.

Основными функциями С1-эстеразы являются:

• предотвращение спонтанной активации классического каскада комплемента;

• регулирование активации каскада свертывания крови, при ингибировании факторов свертывания крови XIa и XIIa;

• ингибирование превращения плазминогена в плазмин в процессе фибринолиза;

• ингибирование активированного калликреина в реакциях калликреин-брадикининовой цепи.

При дефиците С1-ингибитора увеличивается содержание калликреина, который, в свою очередь, повышает образование брадикинина. Недостаточность С1-ингибитора приводит к неконтролируемой активации ранних компонентов комплемента. Локальный дефицит ингибитора С1 приводит к нарушению регуляции и повышению продукции вазоактивных пептидов и, соответственно, к развитию локального отека. Некоторые конечные продукты перечисленных каскадов, такие как брадикинин или компоненты комплемента, являются вазоактивными пептидами, стимулирующими повышение проницаемости капилляров и экстравазацию плазмы, а также спазм гладкой мускулатуры пищеварительного тракта и полых органов. В настоящее время обсуждается ведущая роль брадикинина в развитии симптомов комплементзависимых отеков.

1. Положительный генетический (семейный) анамнез в 70–80% случаев (на протяжении 3-4 и даже более поколений), но отрицательный наследственный анамнез не является критерием исключения диагноза НАО.

2. Особенности отека (как отличить от отека Квинке):

-бледный, очень плотный, имеющий четкую границу со здоровой кожей, захватывающий от 3-4 см в диаметре до больших участков;

-без гиперемии («холодные отеки»), с чувством «напряжения», «распирания тканей». Характерны болезненные отеки лица, туловища, конечностей, нередко одной и той же локализации («цикличные отеки»). При надавливании на отек ямки не остается.

Отак Квинке (аллергический)

3. Четкая связь отека кожи и/или слизистых оболочек, абдоминалгий (болей в животе) с триггерами (провоцирующими факторами):

-механической травмой, интенсивность которой может быть самой разной — от легкого сдавления одеждой или легкого ушиба и до перелома кости (в том числе спортивные и производственные травмы);

-возникновение отека после экстракции зуба, хирургических операций, диагностических манипуляций инвазивного характера. Часто таким пациентам ставится диагноз аллергии на ВСЕ анестетики, хотя причина отека – непосредственно инъекция, неважно каким препаратом;

4. Возникновение отека кожи и/или слизистых оболочек и абдоминалгий при интенсивной физической нагрузке, охлаждении, психоэмоциональной перегрузке, на фоне инфекционных заболеваний, менструаций (часто дебют в подростковом возрасте), приеме пероральных контрацептивов, во время беременности.

5. Локализация отека: часто в области дистальных (кисти, стопы) отделов конечностей, верхних дыхательных путей (более 20% случаев) и ЖКТ (более 40% случаев).

6. Сроки развития и динамика изменений отека, течение заболевания:

-отек формируется на протяжении нескольких часов (от 1 до 36 ч)

-регрессия (саморазрешение или после лечения) в течение 10–72 ч (максимально до 7–14 дней). Характерны ремиссии от 7–10 дней до 12 мес, возможны непрерывные атаки, а также латентное (субклиническое) течение.

7. Развитие кольцевидной эритемы (erithema annulare) более чем в 50% случаев.

8. Крапивница, местная гиперемия и зуд не характерны.

9. Абдоминалгии в сочетании с ангиоэдемой или изолированно при атипичном течении.

10. Симптом «географического живота» — часто таких больных многократно оперируют по поводу острых болей в животе, удаляют аппендикс, части кишечника, женские половые органы (трубы, яичники, матку)

11. Качественный или количественный дефицит С1inh в момент приступа отека и/или абдоминалгии

12. Снижение С4-, С2-, C1-компонентов комплемента в периферической крови (наблюдается не всегда). При снижении С8, С9 возможно более тяжелое течение.

13. Периферическая эозинофилия, ↑ общего IgE, положительные скарификационные (или прик-) аллергопробы с бытовыми, эпидермальными, пыльцевыми и пищевыми аллергенами не выявляются (возможно редкое сочетание атопии и НАО).

14. Положительный выраженный эффект при в/в введении очищенного С1inh, нативной плазмы, эпсилон-аминокапроновой кислоты (Э-АКК), даназола, станазола, метилтестостерона, икатибанта.

15. Неэффективность антигистаминных препаратов, глюкокортикостероидов (эффект слабый или отсутствует), норадреналина, антибиотиков, противопаразитарных препаратов, ферментов, вегетопротекторов и дургих препаратов.

Особенности клинической картины

Первые признаки НАО могут возникнуть уже в возрасте нескольких месяцев, но чаще после 1-2 лет жизни. У большинства больных НАО дебют заболевания возникает до 20 лет (60%), гораздо реже — в среднем и даже пожилом возрасте. В пубертатном периоде течение заболевания может утяжелиться в связи с гормональной перестройкой. Больные неоднократно наблюдаются у различных специалистов и не сразу обращаются к аллергологу-иммунологу (а если обращаются, то, часто, верный диагноз не ставится годами – из моего личного опыта).

Отсутствие в семейном анамнезе сведений о НАО не исключает возможности постановки подобного диагноза. Клинические проявления у пациентов характеризуются рецидивирующими отеками различной локализации: кожи лица (губы, периорбитальная область), шеи, туловища, конечностей, слизистых оболочек верхних отделов дыхательных путей, в том числе гортани, желудочно-кишечного (приступообразные боли в животе) и урогенитального трактов. Отек может распространяться на верхние дыхательные пути с вовлечением пищевода, гортани и проявляется дисфагией (нарушением глотания), дисфонией (нарушением голоса), симптоматикой обструкции (закупорки) дыхательных путей, напоминающей в ряде случаев бронхиальную астму, и прогрессировать вплоть до асфиксии (резкое нарушение дыхания). Смертность при НАО составляет 20–30%. Больным с отеком без симптомов крапивницы и кожного зуда следует уделять особое внимание, так как у них может быть НАО с синдромом недостаточности С1inh, носящий наследственный характер.

Интервалы между обострениями у каждого больного индивидуальны: у некоторых больных отеки возникают только после значительной травмы, у других обострения проявляются через каждые 9– 14 дней, вне зависимости от внешних воздействий, на протяжении многих лет. Нередко у больных наблюдается аура в виде слабости, разбитости, мраморность кожи, обильных бледных высыпаний типа кольцевидной эритемы, сохраняющейся во время отека, не сопровождающиеся зудом, жжением и ↑ t°. Отек может возникать на любом участке кожи или слизистых оболочек.

У более половины больных наблюдаются выраженные боли в животе (вызваны отеком различных участков слизистой оболочки ЖКТ). Развитию приступов абдоминалгии при НАО часто предшествуют ощущения спазмов в околопупочной области, слабость, тошнота, спастические боли в эпигастрии. Абдоминалгия нередко сопровождается рвотой и жидким стулом, характерна болезненность живота при пальпации. Клинически болевой синдром проявляется в виде разлитой боли в брюшной полости, кишечных колик, возможна тонкокишечная непроходимость. У ряда пациентов наблюдается первичный генез рецидивирующей тонкокишечной непроходимости как forme fruste (приостановление в развитии или скрытое течение заболевания), и только исследование концентрации С4-фракции комплемента позволяет правильно поставить диагноз (далеко не всегда – из моей практики). Некоторые пациенты предъявляют жалобы на ощущения «отеков внутренних органов».

Боли в животе бывают настолько интенсивными, что их иногда называют «брюшная мигрень», а сопровождающие болевой симптом общие явления (тахикардия, колебания АД, головокружение, головная боль и др.) — «вегетативная буря». Из-за абдоминалгии больные часто подвергаются лапаротомии, при операции выявляют ограниченный отек кишечника, признаки асептического воспаления (часто ничего не выявляют, а просто удаляют органы).

В более редких случаях при локализации отека на лице могут вовлекаться менингеальные (мозговые) оболочки с проявлением менингеальных симптомов (ригидность затылочных мышц, резкая цефалгия, рвота, иногда судороги), при поражении лабиринтных систем развивается синдром Меньера, что выражается головокружением, тошнотой, рвотой. Все эти симптомы могут встречаться как одновременно, так и по отдельности. При атипичном течении отека могут отсутствовать, также возможны изолированные абдоминалгии, характерны полиартралгии, снижение С4-фракции комплемента. В очень редких случаях описаны: эпилептический приступ, уртикарии, кожная пурпура, феномен Рейно. При лабораторном обследовании больных НАО обнаруживается: С1inh обычно не более 20–30% от нормального (или отсутствие даже в период полной ремиссии), концентрации С2- и С4-компонентов — не более 30–40% от нормальных (не всегда), уровни С1 и С3 в плазме чаще нормальные. В результате нарушения ингибирования активности С1 постоянно происходит активация комплемента.

В 80-х гг. J. T. Chiu и соавт. описали редкие случаи приобретенной гипокомплементемии и приступов АНО со снижением содержания С1inh в плазме, что наблюдается при активации и потреблении комплемента при инфекционных заболеваниях и обострении болезней, обусловленных циркуляцией «иммунных комплексов» (ЦИК). Известно редкое явление — персистирующий приобретенный дефицит С1inh в сочетании с ↓ содержания С1, С4 и С2 у больных В-клеточными лимфомами.

По сравнению с врожденной формой, приобретенный АНО (ПАНО) с дефицитом С1inh, встречается реже, при этом у других членов семьи больного не обнаруживаются аномалии уровня С1inh. Это комплемент-зависимый ПАНО связан с ускорением метаболизма С1inh в 2-3 раза.

Кроме ↓ уровня С4 и С1inh для больных с приобретенной формой заболевания характерно ↓ С1 и С1q, что помогает проводить дифференциальную диагностику. ПАНО можно отличить от НАО по отсутствию дефектности системы комплемента у здоровых родственников и ↓ содержания С1-компонента, при наследственной форме обычно содержащегося в нормальном количестве.

Рекомендации по лечению и ведению пациентов при НАО

Пациенты с НАО требуют не только дифференцированного индивидуального подхода, но и назначения препаратов, учитывая возможный риск, изменение качества жизни. Такие предпосылки обусловлены тем, что дебют заболевания чаще происходит в пубертатный период, когда имеются не только эндокринные, но и психологические проблемы у пациентов с НАО.

В случае дебюта НАО у девочек в пубертатном периоде или женщин во время беременности и лактации рекомендуется начинать лечение с введения нативной плазмы.

Обязательный прием даназола (дановала) (НАСКОЛЬКО ЗНАЮ НА ДАННЫЙ МОМЕНТ ПРАКТИЧЕСКИ НЕТ В РОССИИ, нашла цену в интернете около 15 000 за 60 капс по 200мг) постоянно, по жизненным показаниям, ежедневно по схеме: 200 мг 3 раза в день (600 мг) в течение 10–14 дней, затем 200 мг в день (по 1 табл. 2 раза в сутки) 1 мес, 100 мг/сут 6 мес, изменение дозы возможно под контролем аллерголога. Или прием метилтестостерона (купить Метилтестостерон достаточно сложно, так как препарат отсутствует в свободном обороте, нашла цену около 50 $ за 100 таб 25 мг) в начальной дозировке 0,01 г (по 0,005 г 2 раза в сутки, сублингвально; максимальная суточная доза составляет не более 0,025 г) ежедневно. Контроль в крови комплемента для коррекции дозы даназола.

В период обострения НАО, при отеке жизненно важных органов: свежезамороженная (или свежая) нативная (хранение плазмы при -30°С возможно не более 2 мес) или 5% р-р Э-АКК. Для купирования острых отеков введение Э-АКК менее эффективно, чем нативной плазмы.

Вместо Э-АКК можно использовать транексамовую кислоту 1-1,5 г внутрь 2-3 раза в день.

Так же для купирования отека высоко эффективен препарат Фиразир (для однократного введения требуется 3 мл (1 ампула), цена за ампулу около 150 000 руб)

Для лечения острых приступов применяют очищенный концентрат С1inh 3000 — 6000 ЕД 1-2 ампулы. Рекомендуется применять очищенный С1inh не менее 3 раз в год. К сожалению, препарат С1inh дорогостоящий и не зарегистрирован в РФ, поэтому не может рекомендоваться для широкого использования в нашей стране.

При отеке гортани ингаляционно 0,1% р-р адреналина, 5% р-р эфедрина, В-адреностимуляторы, госпитализация в ЛОР-отделение.

При развитии абдоминального синдрома — наблюдение хирурга. При выраженных болях, рвоте, поносе необходимо введение анальгетиков и спазмолитиков (баралгин, платифиллин, но-шпа и др.) под постоянным наблюдением хирурга, так как длительно существующий отек стенки кишечника может вызвать некроз и потребовать оперативного лечения.

Больным с относительными противопоказаниям (обычно при невозможности купить) к приему даназола и метилтестостерона прием Э-АКК 4–12 г/сут под контролем свертывающей системы крови каждые 10–14 дней.

Следует избегать нахождения и работ в сырых, запыленных помещениях, психоэмоциональных нагрузок. Противопоказаны интенсивная физическая нагрузка, механическое воздействие на кожу и слизистые оболочки. Своевременная санация очагов хронической инфекции. Лечение антибиотиками строго по показаниям и по назначению врача, с определением чувствительности микрофлоры, при необходимости, применение противогрибковых средств.

Исключить препараты пенициллинового ряда и их производные, В-блокаторы, фитопрепараты, ингибиторы АПФ.

Динамическое наблюдение аллерголога-иммунолога, других специалистов по показаниям.

Пациенты с НАО нередко нуждаются в психологической и социальной реабилитации (конечно, когда по 15-20 лет не был установлен диагноз, а, если повезло и установили, невозможно купить препараты для лечения).

Для многих пациентов зрелого возраста характерно многолетнее и безуспешное лечение у врачей различных специальностей — терапевтов, гастроэнтерологов, гинекологов, хирургов, врачей приемных комиссий военкоматов и др. В связи с этим больным НАО часто ставят неправильный диагноз (отек Квинке, крапивница, аллергия, острый живот, острый аппендицит, острый холецистит, стеноз чревного ствола, ангина, ревматологическое заболевание, кровоизлияние в мозг, мигрень, эпилепсия и др.) и назначают неадекватную для данного заболевания терапию, что становится причиной высокой смертности таких пациентов. Около 25% больных умирают от О. гортани в возрасте до 30 лет. Многим больным неоднократно проводят лапаротомии и трахеотомии из-за некупирующихся отеков.

Случай из моей практики (простите за капс):

Я встерилась с НАО в первые пол года работы аллергологом. В мой кабинет зашла женщина с отеком лица, котрый мне сразу показался странным и непохожим на отек Кивнке, а похожим как раз на НАО. Поскольку отек мне показался таковым, я начала более тщательно собирать анамнез и он пошел как по учебнику. Все критерии, описанные выше, совпали, ВСЕ! При этом пациентка страдала отеками с 13 лет (на момент обращения ей было 45-46 лет), консультирована ВСЕМИ аллергологами моего города, в том числе и ведущим аллергологом края. ДИАГНОЗ НАО НЕ БЫЛ УСТАНОВЛЕН И ДАЖЕ ЗАПОДОЗРЕН! Пациентка многократно была пролечена стероидами и антигистаминными препаратами безуспешно. Я, заподозрив НАО, бегу к своему заведущему, он смотрит и говорит – очень похоже. Госпитализируем, капаем гамма-аминокапронку, отек купируется за 2 суток. До этого на «стандартном» лечении отек длился до 7-10 дней.

Этот случай был первым в нашем отделении и явился пусковым моментом для налаживания диагностики и лечения НАО у нас. Для лабораторного подтверждения НАО требуется анализ на уровень и функциональную активность С1-ингибитора. Реагенты для этого анализа не зарегистрированы в России для применения в клинической практике. Существует одна лаборатория в Москве, которая проводит этот анализ, у них реагенты зарегистрированы для применения в научных целях. Мой заведующий нашел ее, связался и договорился об отправке плазмы крови таких больных к ним на анализ. Эта пациентка была первой в истории моего города, которой был проведен данный анализ и результат 100% подтвердил данный диагноз. НАО находится в списке орфанных заболеваний, лечение которых финансируется государством. Единственное, что мы смогли для нее «выбить» — это бесплатно получение гамма-аминокапроновой кислолты. Так же мой заведующий убедил главврача закупить препарат Фиразир для экстренной помощи больным НАО. На данный момент в нашем городе он имеется только у нас.

Сейчас у нас под наблюдением находится 4 пациента с подтвержденным диагнозом НАО!

источник

Пациенты с НАО добиваются права на инвалидность

Межрегиональная общественная организация «Общество пациентов с наследственным ангионевротическим отеком» провела очередной вебинар для пациентов с НАО.

Вебинар состоялся 25 марта в рамках проекта «Право на жизнь», который общество осуществляет с 2017 года. Участниками вебинара стали пациенты из разных регионов и городов страны – из Москвы, Московской области, Владивостока, Липецка, Ульяновска и Новосибирска. Координировал мероприятие заместитель председателя правления общества Денис Безбожный. На встрече выступил юрист общества Илья Ушанков. Главной темой обсуждения стали вопросы, связанные с условиями предоставления официального статуса инвалида пациентам с наследственным ангионевротическим отеком. Кроме того, участники встречи обсудили актуальные проблемы в области льготного лекарственного обеспечения пациентов. Прежде всего речь шла о регионах, где добиваться жизненно важных препаратов людям приходится с помощью судебных разбирательств.

Выступление Ильи Ушанкова прошло в формате презентации, посвященной основаниям, на которых пациенты с НАО могут претендовать на получение статуса инвалида, критериям и условиям присвоения инвалидности. Юрист проанализировал нюансы законодательства РФ. Рассматривались как «подводные камни» этого процесса в сегодняшних реалиях, так и перспективы изменения ситуации. Презентация содержала выдержки из Постановления Правительства № 95 «О порядке и условиях признания лица инвалидом», в том числе тезисы приложения № 3 этого постановления, где идет речь о необратимых изменениях организма. Суть в том, что если такие изменения есть, то лицо может претендовать на получение этого статуса.

Возможность получения статуса инвалида – проблема, остро волнующая пациентов с НАО. В конце 2018 года Общество пациентов с наследственным ангионевротическим отеком обратилось с официальным письмом в Бюро медико-социальной экспертизы Минтруда России с просьбой дать разъяснения, какие критерии могут использоваться при рассмотрении запроса на присвоение инвалидности для больных с диагнозом НАО. В начале 2019 года общество получило ответ, с которым юрист познакомил участников вебинара. Несмотря на то, что в целом ответ имеет довольно общий характер, в нем содержатся несколько важных для членов общества разъяснений. В настоящее время в перечне Приказа Министерства труда и социальной защиты РФ от 17 декабря 2015 г. N 1024н «О классификациях и критериях, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы» упоминаются только заболевания группы первичных иммунодефицитов под кодом D84, остальные заболевания не расшифрованы и объединены формулировкой «и другие иммунодефициты».

Наследственному ангионевротическому отеку в медицинской классификации присвоен код D84.1, и на сегодняшний день никакой конкретики в отношении присвоения инвалидности пациентам с НАО нет. В своем обращении руководство общества просило пояснить, входит ли в понятие «другие иммунодефициты» диагноз «наследственный ангионевротический отек». Исходя из полученного ответа, эксперты МСЭ считают, что НАО не может быть включен в эту группу. При этом в письме сообщается, что в ближайшее время в Приказ Минтруда России будут внесены изменения. В новой редакции приказа планируется выделить НАО как отдельную нозологию и разработать конкретные условия, позволяющие получить статус инвалида.

Илья Ушанков считает эту новость позитивным сдвигом: «Мы с нетерпением ждем появления новой редакции Приказа Минтруда «О порядке и критериях условия признания лица инвалидом» и очень надеемся, что в нем, наконец, появится и такое орфанное заболевание, как НАО, будут расписаны условия и критерии присвоения статуса нашим пациентам. Кроме того, для нас очень важно, чтобы при разработке этих критериев эксперты и юристы учли мнение членов общества. В обращении к Бюро медико-социальной экспертизы мы задали вопрос, будет ли являться критерием для получения статуса инвалида количество отеков у пациента. Позиция общества по этому вопросу такова: возможность присвоения статуса инвалида нельзя ставить в зависимость от частоты отеков. К примеру, если у ребенка продолжительное время нет отеков, это не значит, что он не сможет претендовать на получение статуса инвалида с детства. Четкого ответа на свой вопрос мы, к сожалению, не получили. Тем не менее, в комментариях экспертов сказано, что наши замечания, связанные с тем, что ограничения жизнедеятельности не должны основываться на количестве отеков, будут рассмотрены при разработке новой редакции Приказа Министерства труда и социальной защиты РФ от 17 декабря 2015 года N 1024н «О классификациях и критериях, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы».

Участники вебинара обратились к юристу с просьбой посвятить этой актуальной проблеме еще одну встречу. Илья Ушанков пообещал пациентам, что разработает пошаговый алгоритм и в следующий раз проведет новую презентацию, где представит четкий порядок конкретных действий, необходимых для получения статуса инвалида.

источник

Современные подходы к диагностике и лечению наследственного ангионевротического отека Текст научной статьи по специальности « Клиническая медицина»

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Нурпеисов Т.Т., Якупова А.Ю., Хан В.В.

Обобщены основные сведения, результаты исследований, достижения и международный опыт в отношении редкого, но чрезвычайно опасного патологического явления наследственного ангионевротического отека (НАО). В Республике Казахстан до последнего времени данное заболевание считалось полностью отсутствующим, что было связано с пробелами в организации лабораторной службы, отсутствием протокола диагностики и лечения. Многие вопросы на данный момент успешно решаются, но до сих пор большинство препаратов для профилактики и лечения НАО не зарегистрированы. Также НАО не внесен в перечень орфанных заболеваний РК.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Нурпеисов Т.Т., Якупова А.Ю., Хан В.В.

Modern patterns to diagnostics and treatment of hereditary angioaedema

Basic information, research results, achievements and international experience regarding a rare but extremely dangerous pathological phenomenon hereditary angioedema (NAO) are summarized in this article. Until only recently, this disease was considered completely absent in the Republic of Kazakhstan, which was associated with the gaps in the organization of laboratory services, the lack of a diagnostic and treatment protocol. Many issues are currently being successfully resolved, but so far most of the drugs for the prevention and treatment of HAE arenot registered. Also, HAE is not included in the list of orphan diseases in the Republic of Kazakhstan.

Текст научной работы на тему «Современные подходы к диагностике и лечению наследственного ангионевротического отека»

ЮеиЫ1к ХажМММ №3-2018 УДК 616.514

Т.Т. Нурпеисов, А.Ю. Якупова, В.В. Хан

Республиканский Аллергологический Центр НИИ КВБ, Алматы

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ НАСЛЕДСТВЕННОГО

Обобщены основные сведения, результаты исследований, достижения и международный опыт в отношении редкого, но чрезвычайно опасного патологического явления — наследственного ангионевротического отека (НАО). В Республике Казахстан до последнего времени данное заболевание считалось полностью отсутствующим, что было связано с пробелами в организации лабораторной службы, отсутствием протокола диагностики и лечения. Многие вопросы на данный момент успешно решаются, но до сих пор большинство препаратов для профилактики и лечения НАО не зарегистрированы. Также НАО не внесен в перечень орфанных заболеваний РК.

Ключевые слова: наследственный ангионевротический отек, отек Квинке, крапивница, комплемент

Наследственный ангионевротический отёк (НАО) -генетическое заболевание, связанное с дефицитом и дисфункцией ингибитора С1-эстеразы (С1-МН), также существует редкий, вероятно не связанный с ингибитором С1-эстеразы[1, 2].

Ингибитор С1-эстеразы — гликопротеин а2-глобулин, вырабатывающийся преимущественно в гепатоцитах, предотвращает спонтанную активацию классического пути, предотвращает переход прекаллекреина в каллекреин, регулирует активность системы свертывания (фактор XI и XII), ингибирует превращение плазмогена в плазмин. В среднем частота встречаемости наследственного ангионевротического отека (НАО) среди населения составляет 1 случай на 10-15 тыс. человек. В настоящий день статистических данных по распространенности НАО в мире нет, но активно идет процесс формирования базы данных пациентов с НАО, отдельно для каждой страны [3]. В настоящий момент в мире насчитывается 2568 семей с НАО в 56 странах мира [3]. Несмотря на нечастую встречаемость данного заболевания, летальность в среднем составляет 1533% случаев [3]. В среднем первые клинические проявления начинаются к 20 годам. В 40% случаев заболевание развивается до 5 лет, у 50% — до 12, а у 75% — до 15 лет. Не следует забывать о спонтанных мутациях при НАО, которые составляют 25%, в данной группе пациентов может отсутствовать семейный анамнез по НАО [3]. Несмотря на проявление клинических проявлений, у многих пациентов заболевание остается нераспознанным на протяжении многих лет; пациенты получают лечение с диагнозом: «аллергический» или «идиопатический ангионевротический отек».Острые приступы НАО возникают спонтанно или под воздействием таких триггеров как: стресс, травма (около 50% случаев), различные хирургические вмешательства, вирусные инфекции, препараты эстрогенов, ингибиторы АПФ [1]. Частота обострений у пациентов с НАО в мире составляет: у 22 % процентов более 1 раза в месяц, у 44% 6-11 обострений в год, у 22% нет четких периодов обострений и ремиссии. [1].

Генрих Иренеус Квинке впервые описывает отек Квинке в 1882 году. В 1888 г отек впервые описывается, как Наследственный ангионевротический отек. (У.Осиер). 1963 году Дональдсон В.Г и Эванс Р.Р. впервые описывают причину наследственного ангиоотека как дефект С1 ингибитора [3].

Наследственный ангиоотек относится к группе первичных иммунодефицитов, обусловленных мутациями аутосомного гена (в 11-й хромосоме) C1INH. C1INH характеризуется недостаточностью, переизбытком или недостаточной активностью С1 ингибитора системы комплемента человека. C1INH — это высоко гликозилированный белок сыворотки, синтезируемый в печени, контролирующий активацию комплемента, подавляя эстеразную активность факторов C1s (классический путь комплемента) или MASP1/2 (лектиновый путь). Также C1INH служит ингибитором коагуляционного фактора XII, калликреина, тканевого активатора плазминогена и плазмина, ингибирует переход кининогена в брадикинин, являющийся главным медиатором повышения сосудистой проницаемости. Все механизмы с участием C1INH связаны с предотвращением развития отека. Главным медиатором при ангиоотеке является брадикинин, который связываясь с рецептором D2R (рецептор брадикинина, который экспрессируется в различных тканях), вызывает повышение проницаемостисосудов (преимущественно венул), глубоких слоев дермы (в отличие от крапивницы) и подслизистого слоя. Из чего можно сделать вывод, что в развитии ангионевротического отека принимают участие трисистемы: система комплемента, кининовая и фибринолитическая системы [4].

Пациенты с НАО являются гетерозиготами — наследуют один нормальный и один измененный ген, ответственный за синтез C1-INH. Как показано на рисунке 1, дети, болеющих родителей в 50% случаев могут унаследовать измененный ген, но стоит отметить, что в 20-25% случаев НАО наблюдается спонтанная мутация гена у детей, не имеющих наследственной предрасположенности.

Здоровый Здоровый ребёнок ребёнок

Нормальная Доминантная аллель аллель НАО

У ребёнка шанс унаследовать НАО составляет 50%

Рисунок 1 — Характер наследования НАО (NORD, 2010)

С1-ингибитора приводит к активации ранних компонентов

комплемента. Определение причины дефицита имеет особое значение для выбора метода лечения данного аутоиммунного заболевания [5]. На сегодняшний день выделяют 3 типа НАО: НАО 1 типа встречается у 85% пациентов. Характеризуется субнормальным (до полного отсутствия) уровнем С1-ингибитора, который обусловлен дефектами синтеза белка, ведущими к дефициту секреции С1-ингибитора или к нарушению его транспорта внутрь клетки [6]. НАО 2-го типа встречается у 15 % пациентов. У пациента вырабатывается нормальное или повышенное количество неправильно функционирующего С1-ингибитора. Обычная причина — точечная мутация в позиции Аргинин 444 локуса, который кодирует «реактивный центр» — активный связывающий/разделяющий участок молекулы. Не функционирующий С1-ингибитор не расходуется, что приводит к более высокой, чем в норме, концентрации в сыворотке крови [7].

НАО 3-го типа (распространенность неизвестна) — недавно описанное заболевание. Концентрация С1-ингибитора в плазме крови нормальная, механизм заболевания неизвестен и, вероятно, не связан с ингибитором С1. До недавнего времени считалось, что этот тип НАО встречается только у женщин, однако были выявлены семьи, в которых данный тип НАО был диагностирован и у мужчин [7]. Диагностика.

Диагноз НАО выставляется на основании анамнеза, клинической симптоматики, результатов физикального и инструментального обследований (8).

В анамнезе, в пользу наследственного ангиоотека свидетельствуют:

Семейный анамнез отеков различной локализации, в том числе случаи гибели от отека гортани.

Частые госпитализации с клиникой «острого живота», в дальнейшем неподтвержденные хирургические патологии или патологии ЖКТ.

Связь между возникновением отеков и механическим воздействием (удар, травма). Связь отека с травмой, физическим и эмоциональным напряжениями, острыми респираторными заболеваниями позволяет в первую очередь думать о наличии НАО.

Отеки развиваются в течение нескольких часов и могут сохраняться в течение нескольких суток. Отсутствие эффекта от ГКС антигистаминных препаратов при купировании обострений.

Связь отеков с приемом следующих препаратов: ингибиторов АПФ, блокаторов ангиотензина II. Ухудшение течения заболевания во время беременности, на фоне приема эстрогенсодрежащих препаратов [8]. В клинической картине характерны повторяющиеся случаи ангионевротического отёка кожи, подкожной жировой клетчатки, слизистых оболочек органов, возникающих также и при отсутствии крапивницы; спонтанное и нерегулярное возникновение отёков или провоцируемые травмой, инфекцией, менструацией, беременностью, стрессом, приемом лекарств, операционными или стоматологическими

вмешательствами, продолжительностью до 72-96 часов. Наблюдается ухудшение течения заболевания во время

беременности, на фоне приема эстрогенсодрежащих препаратов [8].

Отёки появляются часто в одном и том же месте. Характерна медленная динамика: нарастание отёков в течение 12-36 часов и разрешение в течение 2-5 дней, исчезновение абдоминальных симптомов в течение 12-24 часов,отсутствие ответа на терапию антигистаминными препаратами или кортикостероидами,возникновение приступов в детстве и ухудшение симптоматики в подростковом периоде.Отеки могут наблюдаться еженедельно или ежемесячно, в некоторых случаях только несколько раз в год.

Отягощённый семейный анамнез встречается примерно в 75% случаев.

Крапивница для НАО не характерна, однако у некоторых пациентов на начальных этапах заболевания можно наблюдать кольцевидную эритему. В то же время, наиболее редкими проявлениями наследственного ангиоотека являются: плевральный выпот, динамическое нарушение мозгового кровообращения с гемипарезом (при локальном отеке головного мозга), дизурия и задержка мочи (при отеке мочевого пузыря и уретры), отеки мышц (спины, шеи, плеча, предплечья и др.) и суставов (плечевых, бедренных) [3]. Различают три типа отёков:

1. Периферические — подкожные отёки лица, верхних и нижних конечностей.

Характеризуется появлением у больных плотных безболезненных отеков, не сопровождающихся зудо м и локализующихся практически на любых участках тела: верхних и нижних конечностях , лице , полости рта , туловище, гениталиях.

2. Гастроинтерстициальные — абдоминальные отёки. Отек в области органовбрюшной полости, как правило, сопровождается выраженным болевым абдоминальным синдромом, тошнотой, рвотой и диареей. При этом, клиническая картина может напоминать клинику «острого живота» или кишечной непроходимости.

3. Отёки дыхательных путей.

При поражении верхних дыхательных путей, отек, как правило, располагается выше гортани, захватывая губы, язык и глотку. Отеки гортани, проявляются осиплостью голоса, афонией, стридорозным дыханием. Отек гортани даже однократно встречается у 50% больных [3]. Как видим, отсутствие единого понимания механизма развития НАО и разнообразность клинической картины этого заболевания усложняют дифференциальную диагностику — возникает необходимость исключать большое количество заболеваний (атипичные же формы НАО часто остаются не верифицированными) [9]. Также большую роль играют лабораторные методы лечения. Лабораторная диагностика.

Необходимые исследования для подтверждения НАО:

• исследование уровня С4 системы комплимента;

• определение уровня и функциональной активности С1-МН;

• определение наличия антител к С1-ШН;

При подозрении на приобретенный ангионевротический отек (ПАО) необходимо определениеС^ и С1-ШН95М [8].

Таблица 1 — Лабораторная диагностика при ангионевротическом отёке(Kaplanetal.) [10]

Тип С4 Концентрация С1-ШН Активность С1-ШН С’1(]

Идиопатический отёк N N N N

Приобретённый дефицит С1-ШН 1 1 1 1

К сожалению в Казахстане до последнего времени отсутствовала возможность рутинного определения данных факторов. В настоящее время ряд лабораторий предоставляют подобные виды исследований. Дифференциальный диагноз.

НАО необходимо дифференцировать с рядом похожих по клинической картине патологий.

Приобретенный ангионевротический отёк — имеет схожую с НАО клиническую картину, но нет отягощенного семейного анамнеза.

Ангиоотёки, медиатором которых является гистамин -характеристика отёка: горячий, гиперемированный, развивается быстро, сохраняется до 72 часов, хороший ответ на введение глюкокортикостероидов и приём антигистаминных препаратов.

Антиоотёки, вызванные ингибиторами АПФ — нормальные уровни С1-ШН, С4,С^, отёки появляются после приема ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина. Ангиоотёки вследствие пищевой аллергии — имеется чёткая связь с приёмом определённого продукта питания, повышенный уровень общего ^Е, специфических ^Е к определённым продуктам. Основные принципы лечения НАО.

• Краткосрочная профилактика- препараты назначаются в течение 1-3 дней до операционных или стоматологических вмешательств;

• Профилактика рецидивов (долгосрочная профилактика).

Купирование острого приступа НАО

1. Подкожное введение антагониста рецепторов брадикинина (кайЬапЦ. Фиразир30 мг. В случае недостаточной эффективности или рецидива НАО икатибант вводят повторно (30мг) через 6 часов.

2. Внутривенное введение концентрата С1-ингибитора (донорский или рекомбинантный).

3. Свежая или свежезамороженная нативная плазма в объеме 250-500 мл.

4. Антифибринолитические препараты (транексамовая кислота, £-аминокапроновая кислота в дозе 5-10 г (под контролем коагулограммы).

5. При отсутствии достоверных данных о наличии НАО возможно показано введение ГКС [11].

Краткосрочная профилактика НАО

Введение Даназола за 7 дней до процедуры и 3-5 дней после процедуры.

В\в капельное введение нативной плазмы, в объеме 250300мл, £-аминокапроновая кислота в дозе 100-200 мл или С1 ингибитор донорский или рекомбинантный [11]. Профилактика рецидивов НАО (долгосрочная профилактика)

Показаниями для назначения профилактической терапии являются:

более одного тяжелого приступа НАО в месяц, более одного абдоминального приступа в год,отеки в области лица и шеи,частые периферические отеки,отеки в области гениталий.

При решении вопроса о долгосрочной профилактики, необходимо помнить, что редкие обострения НАО не являются показателем легкого течения заболевания. В период ремиссии терапию подбирают индивидуально для каждого пациента:

• Заместительная терапия С1-ингибиторомдонорским или рекомбинантным [9].

• £-аминокапроновая кислота в дозе 4-16 г\в сутки.

• Аттенуированные андрогены — Даназол: начальная доза 400-200 мг\сут; затем, в зависимости от эффекта терапии, дозу снижают до 200-100 мг\сут, возможен прием через день (минимальной дозы) [11].

Немедикаментозное лечение включает в себя необходимость экстренной интубации или трахеотомии при ангиоотеке в области гортани.

Выводы: учитывая разнообразие клинических проявлений НАО, отсутствие протоколов диагностики и

дифференциальной диагностики в РК, отсутствие настороженности среди врачей, отсутствие первичной выявляемости, трудности при лабораторной диагностике, которые ухудшают выявление и дальнейшее лечение пациентов с НАО, становится ясна неутешительная действительность — пациенты с нераспознанным наследственным ангионевротическим отеком наблюдаются длительно у врачей различных специальностей с отсутствием эффекта от проводимой терапии, что в свою очередь сводит на ноль тактико-экономическую обоснованность лечения и повышает риск неблагоприятных исходов. В данный момент национальный протокол по НАО находится в стадии формирования, ведется работа в отношении создания пациентского сообщества в РК. Пока же граждан РК — пациентов с НАО поддерживают следующие организации[11, 12, 13]:

• Межрегиональная общественная организация «Общество пациентов с Наследственным Ангионевротическим Отёком»

• HereditaryAngioedema (HAE), Canada, Ottawa

• National Organization for Rare Disorders. The USA Необходимо скорейшее введение протоколов диагностики и лечения пациентов с НАО в РК, включение данного заболевания в список орфанных, скрининговые обследования пациентов из группы риска, которые позволят улучшить первичную выявляемость, диагностику и дальнейшее введение пациентов с наследственным ангиоотеком, регулярные поставки препаратов (вне зависимости от статуса регистрации) в клиники по региональному принципу.

1 Hereditary angiodema URL: www.hereditary-angioedema.org

2 Д.А. Ярцева, С.Н. НедельскаяСовременные вопросы диагностики наследственного ангиоотека // Кл^чна iмунологiя. Алерголопя. 1нфектолопя. — 2013. — №2(61). — С. 45-53.

3 Ярилин А.А. Иммунология. Учебник. — И.: ГОЭТАР-медиа, 2010. — 752 с.

4 Hereditary angioedema in women URL: http://www.aacijournal.eom/content/6/1/17

5 Tosi M. Molecular genetics of C1-inhibitor // Immunobiology. — 1998. — Vol. 199. — P. 358-365.

6 Sonia Caccia, PhD, Chiara Suffritti, PhD, and Marco Cicardi, MD. Pathophysiology of Hereditary Angioedema // Pediatric allergy, immun. and pulm. — 2014. — Vol.27, №4. — Р. 159-163.

7 Р.М. Хаитов, Н.И, Ильина Клиническая иммунология и аллергология. Федеральные клинические рекомендации. — М.: 2015. — 40 с.

8 Kaplan AP. Hereditary angioedema: diagnosis and pathogenic mechanisms // Future Medicine. — 2012. — №2. — Р. 126-135.

9 Bowen T, Brosz J, Brosz K, et al. Management of hereditary angioedema: Canadianapproach // Allergy, Asthma & Clinical Immunology. -2010. — №6. — Р. 12-18.

Т.Т. Нурпешсов, А.В. Якупова, В.В. Хан

К1А ГЗИ Республикалыц аллергологиялыц орталыгы, Алматы

ТУА Б1ТКЕН АНГИОНЕВРОТИКАЛЬЩ 1С1НУДЩ ДИАГНОСТИКАСЫ МЕН ЕМ1НЩ ЦАЗ1РГ1 ЗАМАНГЫ ТЭС1ЛДЕР1

ТYЙiн: Сирек кездесетiн, 6ipa^ ете ;аушт патологиялы; KepiHic — туа бггкен ангионевротикалы; гану(ТА1)жайында Heri3ri мэлеметтер, зерттеу нэтижелеpi, жетicтiктеp мен халы;аралык; тэжipибе жина;талып сарапталган. Цазак;стан республикасында аталган ауру жа;ынга дейiн жо; деп саналган. Бул жагдай, кептен кеп, зертханалы; мекемелеpдiц жумысыныц уйымдастырылуыныц а;ауларымен, сонымен ;атар, диагностикасы мен емшщ хаттамасыныц болмауымен байланысты. Кептеген мэселелер бYгiнгi тацда шешiмiн табуда. Б1ра; осы кунге дейiн ТА1 алдын алу мен емдеу препараттарыныц басым бeлiгi тipкелмеген жэне ТА1 ЦР орфанды; ауралар тiзiмiне ецпзымеген.

ТYЙiндi сездер: туа бiткен ангионевротикалы; iciну, Квинке iciну, крапивница, комплемент.

T.T. Nurpeissov, A.Y. Yakupova, V.V. Khan

Republican Allergy Center of RCI, Almaty, RK

MODERN PATTERNS TO DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF HEREDITARY ANGIOAEDEMA

Resume: Basic information, research results, achievements and international experience regarding a rare but extremely dangerous pathological phenomenon — hereditary angioedema (NAO) are summarized in this article. Until only recently, this disease was considered completely absent in the Republic of Kazakhstan, which was associated with the gaps in the organization of laboratory services, the lack of a diagnostic and treatment protocol. Many issues are currently being successfully resolved, but so far most of the drugs for the prevention and treatment of HAE arenot registered. Also, HAE is not included in the list of orphan diseases in the Republic of Kazakhstan. Keywords: hereditary angioedema, Quincke edema, urticaria, complement

Т.Т. Нурпеисов, Т.Т. Нурпеисов

Республиканский аллергологический центр НИИ КВБ, Алматы, РК

КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ СПИРОМЕТРИИ: ПРОБЛЕМЫ И МЕТОДЫ ИХ РЕШЕНИЯ

«Спирометрия -простое исследование легочной функции». Весьма спорное утверждение.Особенно в том случае, когда необходимо заставить 80-летнего пациента со слабым слухом и деменцией следовать инструкциям и получить приемлемую, воспроизводимую спирограмму. Разумеется, результат процедуры зависит не только от способности пациента выполнять инструкции. Три кита на которых стоит спирометрия это: 1) оператор (будь это техник, научный сотрудник, медсестра или врач); 2) оборудование (спирограф, настольный либо портативный, или стационарное устройство поддержки легочной функции); и 3) пациент (который может быть молодым, активным и восприимчивым, либо пожилым, пассивным и невосприимчивым, либо, что случается гораздо чаще, кем-то средним). Эти три компонента и определяют качество конечного продукта -спирограммы, потому важно максимально оптимизировать каждый из них. Ключевые слова: спирометрия, обструкция, диагностика

Спирометрия это, пожалуй, самый распространенный метод исследования функции легких на сегодняшний день. Она повсеместно применяется по всему миру для диагностики и мониторинга таких заболеваний, как бронхиальная астма и ХОБЛ, оценки хирургических рисков и т.д.Популярность метода обусловлена его безболезненностью, безопасностью для пациента, а главное -простотой выполнения. Однако, несмотря на кажущуюся простоту, существует ряд проблем и затруднений, с которыми сталкивается специалист, занимающийся проведением спирометрии и расшифровкой ее результатов. Цели работы.

• Определить проблемы, возникающие при проведение спирометрии.

• Предоставить «шпаргалку» для легкой оценки результатов спирометрии.

Достоверность результатов любого инструментального метода обследования зависит от двух факторов -квалификации проводящего обследование специалиста (далее — оператор) и исправности оборудования. Участие пациента, зачастую, сводится к занятию верной позиции и/или сохранению неподвижности. Однако, спирометрия это один из методов, требующих активного участия пациента, без кооперации которого проведение теста просто невозможно. Это, в свою очередь, обуславливает более высокие требования к квалификации оператора спирографа.

Рассмотрим факторы влияющие на результат спирометрии, а также некоторые особенности ее проведения. Оператор. Оператордолжен пройти адекватное обучение, знатьпринцип методики, показания к ее применению и ожидаемые результаты. Спирометрия проводится по множеству показаний. В условиях стационара пациенты обследуются для выявления симптомов, постановки и уточнения диагноза, оценки пред- и послеоперационных рисков, определения стадии, степени тяжести и прогноза выявленных бронхолегочных заболеваний, а также для скрининга пациентов с высоким риском развития таковых. Обследование также проводится для оценки эффективности терапевтического вмешательства, например, курса гормональной терапии. Пациентам, принимающие препараты с высокой токсичностью в отношении системы органов дыхания, следует регулярно проходят данную процедуры для отслеживания побочных эффектов. Кроме того, спирометрия используется для оценки состояния пациентов с бронхолегочными заболеваниями, участвующих в программах реабилитации. В условиях амбулатория спирометрия является неотъемлемой частью диспансерного наблюдения за пациентами с обструктивными заболеваниями легких. Также данная методика применяется в ходе профилактических осмотров лиц из группы риска (например, работников химических производств). Научные сотрудники (медсестры, студенты, врачи) проводят спирометрию в рамках клинических

источник